神经退行性疾病脑铁负荷的MRI测量研究

柴 超 夏 爽 沈 文

神经退行性疾病脑铁负荷的MRI测量研究

柴 超 夏 爽*沈 文*

铁是人体内含量最多的金属元素，在正常功能的神经元中起关键作用。铁缺乏与铁过载均可导致神经退行性疾病。神经退行性疾病中的不宁腿综合征可发现脑铁含量的减低，而阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、肌萎缩脊髓侧索硬化症等疾病发病过程都伴有铁过载。了解神经退行性疾病脑铁含量的变化对于早期疾病的诊断及临床治疗具有重要的指导意义。综述不同神经退行性疾病的脑铁含量的空间变化特点。

脑铁含量；神经退行性疾病；铁过载；铁缺乏

Int J Med Radiol，2015，38（3）：220-223；232

铁是人体含量最多的金属元素[1]，其在维持正常神经元的功能中起重要作用，作为关键的辅助因子参与髓磷脂的合成、氧的运输、电子的转运及神经转运体的生成等代谢过程[2]。铁代谢的调节非常重要，铁过载与铁缺乏均可导致神经退行性疾病[3]，如帕金森病（Parkinson’s disease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、亨廷顿病（Huntington disease，HD）、多发性硬化（multiple sclerosis,MS）、肌萎缩脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）及不宁腿综合征（restless leg syndrome,RLS）等[4]。不同疾病铁代谢异常的部位及变化情况存在差异性，关于铁代谢异常是神经退行性疾病的发病机制还是伴随现象，这一问题仍处于争论中。目前，MRI因其对铁质检测的高敏感性及准确性而广泛用于各种神经退行性疾病脑内异常铁代谢的观察。本文综述了脑内铁代谢的异常变化及部位与不同神经退行性疾病的关系，观察不同神经退行性疾病脑内铁含量变化的特点。

1 脑内铁的存在形式

铁在人体主要有两种储存形式，即血红素铁与非血红素铁。血红素铁是血红蛋白的主要组成部分，负责氧气的储存与运输。非血红素铁则以转运分子（转铁蛋白）与储存分子（铁蛋白与含铁血黄素）的形式存在，铁在脑内主要以铁蛋白的形式储存，研究也证实大脑基底节与大脑皮质内铁蛋白的水平与铁质的分布密切一致。关于水溶液或组织内的铁蛋白在磁场中的行为已经进行了广泛的研究[5]，早期的体外研究表明铁蛋白的水溶液可以缩短横向弛豫时间（T2），并且缩短的时间与铁蛋白的溶度呈正比[6]。T2衰减时间的倒数称为横向弛豫率（R2= 1/T2），R2经常被用来代表铁蛋白对磁场的影响。铁蛋白水溶液的R2值与磁场强度呈线性关系[7]，场强越大，富含铁质的物质与周围组织结构的对比度越明显。R2也受铁蛋白溶液温度的影响，低温度会导致R2值升高[5]，但是在体实验中因为人体体温是恒定的，温度不会影响铁蛋白的测量。除了R2值，铁蛋白的测量还可以用磁敏感值等表示[8]。脑内其他形式的铁复合物数量太少，基本不会影响磁共振的信号对比，转铁蛋白结合铁仅具有弱磁性，而且转铁蛋白的含量不足以导致MRI信号的改变。除铁蛋白被广泛用于MRI研究外，以其他形式存在的铁化合物的磁性及对MR影像对比度的影响则未见相关报道。因此，MRI信号反映的主要是脑内铁蛋白的信号，其所测的铁含量值也是铁蛋白内的储存铁,不是脑内所有铁的含量。

2 脑铁含量测量的成像方法

无创性测量脑内异常的铁含量不仅对疾病的诊断非常重要，而且在疾病进展及治疗效果的评估方面也具有重要意义。脑铁含量的测量包括尸检、CT、经颅超声、正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）及MR成像。尸检虽然准确率较高，但不是活体组织测量。铁在CT及经颅超声影像上分别表现为密度增高与高回声区，但其准确性及特异性低。PET采用放射活性标记的铁质，如52Fe-柠檬酸盐可以获得脑内铁循环及代谢的药理学特性[9]，但其具有辐射，并且费用较高。MRI能够无创性测量体内各种组织器官的铁含量，是成像质量最好、敏感性最高的技术。目前，已有一些MR成像技术用于检测铁的主要化合物铁蛋白及含铁血黄素所造成的颅内信号改变。铁蛋白的高磁敏感性能缩短水质子周围的T2，导致T2WI上富含铁质的区域局部信号缺失，但T2WI上的组织对比也会受到一些因素，如水的含量、髓磷脂密度及其他金属元素等的影响。因此，脑铁含量的检测与评估需要敏感性与特异性均高的成像方法。这些体内评估铁含量的技术可分为4组：弛豫成像法、磁场依赖弛豫成像法、磁敏感加权成像 （susceptibility weighted imaging,SWI）相位对比成像法及定量磁敏感图成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）。前3组成像方法在体内铁含量的测量方面均存在一些不足，因为它们对脑内铁含量的轻微变化不敏感，故对轻微变化的脑铁含量不易检出[10]。T2*成像序列是由于自旋-自旋弛豫与局部磁场不均匀性从而引起横向弛豫的衰减，其缺点是对磁场不均匀性的敏感性低；场强依赖弛豫成像法 （field-dependent relaxometry imaging,FDRI）需测量不同场强下MR系统内的R2值，其缺点是操作繁琐。SWI也称为完全速度补偿

3D梯度回波序列，依赖于局部场强不均匀导致的自旋失相位，并且不仅使用了幅度图的信息，还使用了相位图的信息，可以加强幅度图的对比及磁敏感值局部变化的测量。与标准的T2*成像序列相比，SWI虽能够避免背景磁场T2*信号强度的损失及磁场强度的变化[11]，但其测量的相位值不仅受到铁含量的影响，也会受到周围组织内其他物质磁敏感性差异的影响。气体组织及骨骼组织交界处背景磁场的低频效应可以导致额外的相位信号，必须通过高通滤波清除，但结果仅能除去低频成分，且会引起兴趣结构内相位对比的损失，同时利用SWI对铁质的测量还会受到钙质与脱氧血红蛋白等物质的影响。研究发现QSM能克服上述几组成像方法的不足，其类似于SWI，根据3D梯度回波序列的相位信息获得组织磁特性图像，进行后处理后，可见QSM中体素内的信号强度与组织内的潜在磁敏感特性呈线性比例关系，对体内磁敏感性的轻微变化非常敏感，与SWI相比，能提供对髓磷脂与铁质不同敏感度的空间特异性影像对比并进行定量分析[12]。

3 神经退行性疾病脑铁含量的变化

3.1 铁过载 研究发现大量神经退行性疾病的发病过程中伴有脑铁含量的变化，其中AD、PD及比较少见的HD均可见铁沉积的增多，其共同点为发病的平均年龄在中年或中年之后，且发病均与年龄有关[2]。除此之外，与年龄无关的神经退行性疾病，如MS、ALS发病过程中也伴有铁质沉积。

3.2 铁缺乏 铁缺乏神经退行性疾病的相关报道比较少，仅见于RLS。RLS是一种感觉运动障碍性疾病，表现为静息状态下，特别是夜间睡眠时，双腿产生不愉快的感觉而强烈渴望活动双腿，活动后症状缓解。RLS的发病机制目前尚未明确，认为由铁缺乏引起，多见于缺铁性贫血、终末期肾病、透析及妊娠等疾病。Rizzo等[13]分别对15例原发性RLS病人及志愿者进行SW成像，计算脑内兴趣区的相位值，RLS病人黑质、背侧丘脑、壳核及苍白球的相位值较正常对照组均升高，表明RLS病人脑铁含量降低。

4 神经退行性疾病脑铁含量变化的空间分布

4.1 AD AD是西方国家痴呆最常见的原因，特点为认知功能、行为，特别是记忆能力的渐进性衰退。Bartzokis等[14-15]采用FDRI技术先后比较分析了5例和31例AD病人与相应健康志愿者的脑铁含量，结果均发现AD病人基底节区脑铁含量均增加，尤其尾状核及苍白球。Zhu等[16]对15例AD病人及15名健康志愿者进行定量MR相位修正成像扫描，发现AD病人双侧壳核、尾状核及齿状核铁含量明显高于健康人，且病情严重的AD病人脑内的铁含量明显高于病情较轻的AD病人，表明铁沉积可以反映痴呆的严重程度，研究认为铁沉积在AD进展中具有标志的作用，是AD的致病因素，而非伴随现象。Wang等[17]采用SWI对AD病人、遗忘型轻度认知损害及健康志愿者脑铁含量进行测量，发现3组间海马、尾状核、豆状核及背侧丘脑的铁含量存在差异，其中背侧丘脑是铁沉积最为敏感的区域。

铁是AD早期进展的影响因素，有研究者分别对早期认知障碍的AD病人与AD动物模型进行分析，发现病人与动物大脑皮质铁含量均升高[18-19]，同时，Leskovjan等[19]观察发现疾病早期Aβ斑内铁含量未升高。海马在AD发病过程中严重受损，而背侧丘脑则认为能对抗AD的破坏。Raven等[20]对31例病人采用FDRI检查定量分析铁含量，同时计算横向弛豫率（R2*）用于评价组织损伤，发现AD病人海马铁含量增加，而背侧丘脑无变化；同时海马的R2*值明显减低，而背侧丘脑正常，认为铁沉积与AD病人组织损伤有关。

4.2 PD PD是一种慢性进展的不可治愈的神经退行性疾病。常见的临床症状为运动徐缓、肌肉强直、静止性震颤、姿势不稳[21]。研究认为黑质铁含量与PD发病进展有密切的关系。黑质的各部分亚结构中，致密部含有更多的铁，Lotfipour等[22]对黑质结构进一步细分，观察PD病人与志愿者的铁含量差异及黑质各部分亚结构间铁含量的差异，发现病人与志愿者黑质的整体铁含量之间无差异，而多巴胺神经元含量最丰富的黑质致密部位的铁含量则存在差异。

PD病人铁含量的变化不仅见于黑质还见于苍白球、红核等其他核团。Rossi等[21]利用R2*、SWI及T2WI等3种成像方法测量PD病人的铁含量，发现虽然3种成像方法均观察到脑内部分核团的铁含量增加，但其测量结果间存在差异。与志愿者相比，R2*图发现黑质致密部的内外侧部铁含量增多，SWI发现黑质致密部的内侧部及苍白球前部铁含量增加，而T2WI发现苍白球的后部铁含量增加。Lewis等[23]采用R2*图发现38例PD病人双侧黑质与红核的铁含量均高于正常人；根据有无左旋多巴诱导的运动障碍进一步分为有障碍PD组与无障碍PD组，其中有障碍组红核的R2*值大于无障碍组，表明红核铁含量增加与PD病人运动障碍具有相关性，红核铁含量增加的PD病人发生左旋多巴诱导运动障碍的风险增加。而Wang等[24]根据Hoehn and Yahr分级将20例PD病人分为轻度与中重度运动损伤组，两组黑质致密部及网状部的平均相位值较正常志愿者均减低（铁含量增加），而两组病人红核的相位值则无变化。

目前研究发现，脑内深部灰质核团铁含量的测量可以用于进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）、以帕金森症状为主要表现的多系统萎缩 （the Parkinsonian variant of multiple system atrophy,MSA-p）及PD这3种临床表现相似但缺乏明确的诊断依据且早期鉴别诊断存在困难的神经退行性疾病的鉴别诊断。Han等[25]采用SWI对11例PSP、12例MSA-p、15例PD及20名健康志愿者的脑铁含量进行测量，PSP与MSA-p病人脑内铁含量比PD病人及志愿者多，壳核是鉴别MSA-p与PSP、PD最佳的核团，而苍白球与背侧丘脑是鉴别PSP与MSA-p、PD最佳的核团。

4.3 HD HD是一种以运动、认知及心理疾病进展性恶化为特点的神经退行性疾病。发病机制为亨廷顿蛋白氮端起主导作用的谷氨酰胺的重复编码导致的纹状体及大脑皮质内神经元损失[26]，目前认为铁沉积是一种伴随现象。HD病人脑铁含量变化的报道很少，Dumas等[27]对27例早期HD病人、22例未出现临床症状的HD基因携带者及25名健康志愿者的脑铁含量进行磁场相关 （magnetic field correlation,MFC）成像技术检测，与后两组相比，早期HD病人皮质下灰质（尾状核及壳核）的铁含量升高；而Di Paola等[28]对25例携带基因但尚未出现症状的HD病人、25例HD早期病人及50名志愿者分别进行T2*WI成像获得胼胝体白质的R2*值，发现与健康志愿者相比，HD早期病人白质内的铁含量减低。

4.4 MS MS是一种自身免疫性脱髓鞘疾病。20世纪80年代开始，人们发现铁沉积于MS病人的脑内，但铁过载对其发病过程的作用目前仍未知[29]。MS病人铁沉积于脑内深部灰质核团，如尾状核、苍白球、壳核及背侧丘脑，这些变化在复发缓解型、继发进展型、青少年及良性MS中均存在[30]。背侧丘脑的异常铁沉积与MS病人的认知减退、运动缺陷及眼活动障碍等临床表现有关[31]。Rumzan等[32]采用增强梯度回波T2*加权血管成像 （enhanced gradientecho T2*weighted angiography，ESWAN）及3D T1WI对33例MS病人及31名志愿者进行检查，发现MS病人中央前回平均铁含量及体积均低于志愿者，且铁含量与体积之间存在负相关。

铁是MS的伴随现象，还是致病因素，这一问题仍存在争议。Khalil等[33]对35例MS发病早期阶段的临床孤立综合征（clinically isolated syndrome,CIS）病人、78例MS病人及35名志愿者进行R2*成像并测量R2*值，发现MS病人整体基底节区、壳核、苍白球、尾状核的铁含量分别高于CIS病人与志愿者，对于背侧丘脑，MS病人的铁含量仅高于CIS病人，而CIS病人基底节区及尾状核的铁含量小于志愿者，表明脑铁沉积是MS发病的一种伴随现象，而非致病因素。Langkammer等[34]对26例CIS病人、42例复发性MS病人及23名健康志愿者分别进行QSM与R2*成像，R2*成像方法发现CIS病人与志愿者之间铁含量无差异，与Khalil的研究结果类似，而QSM成像结果发现与志愿者相比，CIS病人尾状核、壳核的铁含量增加，与Khalil等的研究矛盾，原因是其采用的QSM成像方法敏感性高于R2*成像，认为应该采用纵向研究观察早期CIS是否存在异常铁沉积及其与MS进展的关系。

4.5 ALS ALS是一种致命的神经退行性疾病，特征为运动神经元的缺失，引起进行性麻痹，最终因呼吸衰竭导致死亡。ALS的发病机制未明，而很多研究观察到ALS病人脑内铁稳态被破坏。ALS病人脑内铁含量变化的研究很少，Yu等[35]利用SWI成像方法对16例ALS病人脑内红核、黑质、苍白球、壳核、尾状核头及运动皮质的铁含量进行测量并与16名健康志愿者对比，发现仅运动皮质铁含量增加，病理结果发现ALS病人运动皮质内的神经元存在缺失，认为两者之间存在一定的联系。Ignjatovic＇等[36]与Kwan等[37]的研究结果也与Yu等[35]的结果相一致。

5 小结

很多神经退行性疾病发生脑铁含量的改变。虽然目前的研究尚不能明确铁含量的变化是神经退行性疾病发病过程中的一种伴随现象，还是致病因素，但了解神经退行性疾病铁含量的变化，对于了解疾病的进展过程、进行早期诊断与鉴别诊断及指导临床治疗均有重要意义。

[1] Connor JR,Pavlick G,Karli D,et al.A histochemical study of ironpositive cells in the developing rat brain[J].J Comp Neurol,1995, 355:111-123.

[2] Hagemeier J,Geurts JJ,Zivadinov R.Brain iron accumulation in aging and neurodegenerative disorders[J].Expert Rev Neurother, 2012,12:1467-1480.

[3] Fleming RE,Ponka P.Iron overload in human disease[J].N Engl J Med,2012,366:348-359.

[4] Xu X,Wang Q,Zhang M.Age,gender,and hemispheric differences in iron deposition in the human brain:an in vivo MRI study[J]. Neuroimage,2008,40:35-42.

[5] Gossuin Y,Muller RN,Gillis P.Relaxation induced by ferritin:a better understanding for an improved MRI iron quantification[J]. NMR Biomed,2004,17:427-432.

[6] Koenig SH,Brown RD 3rd,Gibson JF,et al.Relaxometry of ferritin solutions and the influence of the Fe3+core ions[J].Magn Reson Med,1986,3:755-767.

[7] Vymazal J,Brooks RA,Baumgarner C,et al.The relation between brain iron and NMR relaxation times:an in vitro study[J].Magn Reson Med,1996,35:56-61.

[8]Dusek P,Dezortova M,Wuerfel J.Imaging of iron[J].Int Rev Neurobiol, 2013,110:195-239.

[9] Bruehlmeier M,Leenders KL,Vontobel P,et al.Increased cerebral iron uptake in Wilson’s disease:a52Fe-citrate PET study[J].J Nucl Med,2000,41:781-787.

[10]Bilgic B,Pfefferbaum A,Rohlfing T,et al.MRI estimates of brain iron concentration in normal aging using quantitative susceptibility mapping[J].Neuroimage,2012,59:2625-2635.

[11]Haacke EM,Cheng NY,House MJ,et al.Imaging iron stores in the brain using magnetic resonance imaging[J].Magn Reson Imaging, 2005,23:1-25.

[12]Reichenbach JR.The future of susceptibility contrast for assessment of anatomy and function[J].Neuroimage,2012,62:1311-1315.

[13]Rizzo G,Manners D,Testa C,et al.Low brain iron content inidiopathic restless legs syndrome patients detected by phase imaging[J].Mov Disord,2013,28:1886-1890.

[14]Bartzokis G,Sultzer D,Mintz J,et al.In vivo evaluation of brain iron in Alzheimer’s disease and normal subjects using MRI[J].Biol Psychiatry,1994,35:480-487.

[15]Bartzokis G,Sultzer D,Cummings J,et al.In vivo evaluation of brain iron in Alzheimer disease using magnetic resonance imaging[J].Arch Gen Psychiatry,2000,57:47-53.

[16]Zhu WZ,Zhong WD,Wang W,et al.Quantitative MR phasecorrected imaging to investigate increased brain irondeposition of patients with Alzheimer disease[J].Radiology,2009,253:497-504. [17]Wang D,Zhu D,Wei XE,et al.Using susceptibility-weighted images to quantify iron deposition differences in amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J].Neurol India, 2013,61:26-34.

[18]Smith MA,Zhu X,Tabaton M,et al.Increased iron and free radical generation in preclinical Alzheimer disease and mild cognitive impairment[J].J Alzheimers Dis,2010,19:363-372.

[19]Leskovjan AC,Kretlow A,Lanzirotti A,et al.Increased brain iron coincides with early plaque formation in a mouse model of Alzheimer’s disease[J].Neuroimage,2011,55:32-38.

[20]Raven EP,Lu PH,Tishler TA,et al.Increased iron levels anddecreased tissue integrity in hippocampus of Alzheimer’s disease detected in vivo with magneticresonance imaging[J].J Alzheimers Dis,2013,37:127-136.

[21]Rossi M,Ruottinen H,Soimakallio S,et al.Clinical MRI for iron detection in Parkinson’s disease[J].Clin Imaging,2013,37:631-636.

[22]Lotfipour AK,Wharton S,Schwarz ST,et al.High resolution magnetic susceptibility mapping ofthe substantia nigra in Parkinson’s disease[J].J Magn Reson Imaging,2012,35:48-55.

[23]Lewis MM,Du G,Kidacki M,et al.Higher iron in the red nucleus marks Parkinson’s dyskinesia[J].Neurobiol Aging,2013,34:1497-1503.

[24]Wang C,Fan G,Xu K,et al.Quantitative assessment of iron deposition in the midbrain using 3D-enhanced T2star weighted angiography (ESWAN):a preliminary cross-sectional study of 20 Parkinson’s disease patients[J].Magn Reson Imaging,2013,31: 1068-1073.

[25]Han YH,Lee JH,Kang BM,et al.Topographical differences of brain iron deposition between progressive supranuclearpalsyand parkinsonian variant multiple system atrophy[J].J Neurol Sci,2013, 325:29-35.

[26]Batista-Nascimento L,Pimentel C,Menezes RA,et al.Iron and neurodegeneration:from cellular homeostasis to disease[J].Oxid Med Cell Longev,2012,2012:128647.

[27]Dumas EM,Versluis MJ,van den Bogaard SJ,et al.Elevated brain iron is independent from atrophy in Huntington’s Disease[J]. Neuroimage,2012,1:558-564.

[28]Di Paola M,Phillips OR,Sanchez-Castaneda C,et al.MRI measures of corpus callosum iron and myelin in early Huntington’s disease[J]. Hum Brain Mapp,2014,35:3143-3151.

[29]LeVine SM,Bilgen M,Lynch SG.Iron accumulation in multiple sclerosis:an early pathogenic event[J].Expert Rev Neurother,2013, 13:247-250.

[30]Williams R,Buchheit CL,Berman NE,et al.Pathogenic implications of iron accumulation in multiple sclerosis[J].J Neurochem,2012, 120:7-25.

[31]Minagar A,Barnett MH,Benedict RH,et al.The thalamus and multiple sclerosis:modern views on pathologic,imaging,and clinical aspects[J].Neurology,2013,80:210-219.

[32]Rumzan R,Wang JJ,Zeng C,et al.Iron deposition in the precentral grey matter in patients with multiple sclerosis:a quantitative study using susceptibility-weighted imaging[J].Eur J Radiol,2013,82: e95-e99.

[33]Khalil M,Langkammer C,Ropele S,et al.Determinants of brain iron in multiple sclerosis:a quantitative 3T MRI study[J].Neurology, 2011,77:1691-1697.

[34]Langkammer C,Liu T,Khalil M,et al.Quantitative susceptibility mapping in multiple sclerosis[J].Radiology,2013,267:551-559.

[35]Yu J,Qi F,Wang N,et al.Increased iron level in motor cortex of amyotrophic lateral sclerosis patients:An in vivo MR study[J]. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener,2014,15:357-361.

[36]Ignjatovic′A,Stevic′Z,Lavrnic′S,et al.Brain iron MRI:a biomarker for amyotrophic lateral sclerosis[J].J Magn Reson Imaging,2013,38: 1472-1479.

[37]Kwan JY,Jeong SY,Van Gelderen P,et al.Iron accumulation in deep cortical layers accounts for MRI signal abnormalities in ALS: correlating 7 Tesla MRI and pathology[J].PLoS One,2012,7:e35241.

（收稿2014-08-06）

Correlation between changes of brain iron content on MRI and neurodegenerative diseases

CHAI Chao,XIA Shuang,SHEN Wen.Department of Radiology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin 300192,China

Iron is the most abundant metal in the human body,it plays a critical role in the normal functioning neuron.Iron deficiency and iron overload both involve neurodegenerative diseases.The iron deficiency can be seen in restless legs syndrome,while the iron overload may occur in Alzheimer’s disease,Parkinson’s disease,Huntington’s disease,multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis.Understanding the brain iron content changes of neurodegenerative diseases has an important effect on early diagnosis and treatment planning.We reviewed the characteristics of spatial distribution of iron content change in various neurodegenerative diseases.

Brain iron content；Neurodegenerative diseases；Iron overload；Iron deficiency

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.03.Z0302

天津市第一中心医院放射科，天津 300192

沈文，E-mail：shenwen66happy@163.com；夏爽，E-mail：xiashuang77@163.com

*审校者

天津市卫生计生委科技基金（14KG103）