提高尼群地平溶出度制备技术的研究进展

2015-03-25陈再兴孟繁浩

化学与生物工程 2015年10期

王星，陈再兴，祝妍，孟繁浩

（1.中国医科大学药学院中心实验室，辽宁沈阳110122；2.中国医科大学药学院药物化学教研室，辽宁沈阳110122）

尼群地平（nitrendipine），化学名为2，6－二甲基－4－（3－硝基苯基）－1，4－二氢－3，5－吡啶二甲酸甲乙酯［1］，是20世纪80年代德国拜耳公司开发的第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂［2］，主要作用于外周血管，通过抑制血管平滑肌和心肌跨膜钙离子内流，使冠状动脉和肾小动脉等全身血管扩张，外周阻力下降，从而产生温和、持久的降压作用［3］。临床用于治疗高血压，尤其是伴有冠心病的高血压。尼群地平口服有明显的血药浓度峰谷现象，临床易产生首剂效应。尼群地平难溶于水或其它介质，溶出速率非常慢，生物利用度很低，正常人生物利用度仅为（29±1.7）%［4］。因此，提高尼群地平的溶出度对生物利用度及临床疗效具有重要意义［5］。如何提高尼群地平溶出度和生物利用度也成为近年来的研究热点和难点。

鉴于此，作者就近年来国内对尼群地平制剂的制备及提高其溶出度和生物利用度的新技术进行综述，拟为尼群地平新制剂的研发提供帮助。

1 尼群地平凝胶骨架缓释片的制备

宗莉等［6］以亲水性高分子材料羟丙基甲基纤维素（HPMC）为主要缓释材料、HPMC 和乙基纤维素（EC）为骨架材料、乳糖为致孔剂、微晶纤维素（MCC）为填充剂，研制成功了24h给药1次的尼群地平凝胶骨架型缓释片，并考察了释放介质pH 值、药物粒径、骨架材料用量、致孔剂用量、压片压力等对体外释药行为的影响。结果表明，药物从骨架片中的释放符合Higuchi动力学过程，药物粒径和骨架材料用量对释药速率影响较大，释放介质pH 值、致孔剂用量和压片压力对释药速率影响较小。

吴琳等［7］制备了尼群地平－聚维酮（PVP）固体分散体，并将其与HPMC 制成亲水凝胶骨架缓释片，考察了PVP用量、HPMC 用量和释放介质等对体外释药行为的影响。结果表明，PVP用量、HPMC用量、释放介质对药物释放行为影响显著，可通过调节处方用量比例获得满意的释放效果，其体外释药过程符合零级药代动力学方程。

2 尼群地平分散片的制备

杜利月等［8］制备了尼群地平分散片。制备工艺如下：分别将药物、辅料粉碎，过100目筛。按处方量将药物、乳糖、MCC、羧甲基淀粉钠（CMS－Na）混匀后加入5% HPMC制软材，过24目筛制粒，50 ℃干燥，过18目筛整粒，外加CMS－Na和硬脂酸镁（0.8%），混匀，压片。以HPMC 浓度、CMS－Na内加量和CMSNa外加量为考察因素，通过正交实验优化尼群地平分散片的制备工艺，并进行中试放大生产。制得的分散片崩解迅速，符合中国药典（2005）要求。

3 尼群地平－β－环糊精包合物的制备

管清香等［4］采用饱和溶液法制备了尼群地平－β－环糊精包合物。以尼群地平利用率为考核指标，以主－客分子物质的量比、包合时间、包合温度为考察因素，确定最佳制备工艺为：尼群地平与β－环糊精物质的量比1∶2、包合时间4h、包合温度50 ℃，尼群地平经β－环糊精包合后，溶解度约为原料药的10.5倍。

罗见春等［9］采用共研磨法，按尼群地平与羟丙基－β－环糊精的物质的量比为1∶1制备了尼群地平羟丙基－β－环糊精包合物。经计算，该包合物在水中的溶解度为2.03mg·mL－1，较尼群地平原料药的溶解度提高了11.28倍。

王建华等［10］分别采用研磨法、饱和水溶液法、超声波法制备尼群地平－β－环糊精包合物，并通过正交实验确定最佳制备工艺，利用显微观察、X－射线衍射法、紫外分光光度法研究包合物性质。结果表明，超声波法制备的包合物收率最高，其最佳包合工艺为：超声功率40 W、β－环糊精与尼群地平的物质的量比2∶1、超声温度40 ℃、超声时间70min，包合物的溶解度比尼群地平原料药提高了10.5倍，光稳定性提高3.7倍。

4 尼群地平固体分散体的制备

赵艳花等［11］以泊洛沙姆188为载体，用熔融法制备了不同比例的尼群地平－泊洛沙姆固体分散体，并测定了其水中溶解度和体外溶出度。制备工艺如下：按比例称取尼群地平与泊洛沙姆188，先将泊洛沙姆188加热熔融，再慢慢加入尼群地平，搅拌得到均匀的黄色透明液体，迅速冷却，置于－20 ℃的冰箱过夜，冷冻固化后置于干燥器中，待脆化后取出，研磨成细粉，过80目筛。结果显示，随泊洛沙姆188所占比例的增大，尼群地平在水中的溶解度逐渐增大，固体分散体的体外溶出度明显提高，在尼群地平与泊洛沙姆188比例为1∶4时达到最佳。

逄秀娟等［12］采用共沉淀法，分别以HPMCP 和PVP制备了2 种尼群地平固体分散体——固体分散体Ⅰ和固体分散体Ⅱ，并对其体外溶出度和稳定性进行了考察。结果表明，2种固体分散体的溶出度均显著提高；2种固体分散体均以非晶状态存在；固体分散体Ⅰ较稳定，固体分散体Ⅱ老化现象严重。

韩钢等［13］以聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30）为载体，用溶剂法制备了尼群地平固体分散体，制成普通片和固体分散体片，分别测定溶出度，并与市售国产片相比。结果显示，固体分散体片的体外溶出度最高，20 min的累积释放率为73.2%，而普通片及市售国产片分别为22.5%和21.7%。冷光等［14］的研究结果也证明了尼群地平固体分散体的溶出度显著高于市售普通片。

徐科［15］以PEG6000与表面活性剂泊洛沙姆为混合载体，采用喷雾冷凝法将尼群地平与混合载体加热共熔，通过气流式雾化喷嘴喷成雾滴，经空气冷凝制得尼群地平固体分散体，与物理混合相比，其溶出度明显提高。

5 尼群地平口腔速崩片的研制

张玉龙等［16］用共研磨法制备研磨混合物，将研磨混合物与适当辅料混合均匀后直接压片，制得口腔速崩片。用HPLC法测定3条健康家犬分别口服尼群地平口腔速崩片（受试制剂）、市售普通片（参比制剂）后不同时间血浆中尼群地平的浓度，计算药代动力学参数及相对生物利用度。结果发现，尼群地平口腔速崩片的相对生物利用度为138.5%，体内吸收速率和体外溶出度均高于市售普通片。

6 尼群地平缓释微丸的制备

江翊国等［17］采用挤出滚圆法制备尼群地平缓释微丸，并进行体外释放度试验。该缓释微丸的释药过程符合Higuchi平面扩散方程、Baker－Lonsdale球形扩散方程和Ritger－Peppas方程，释药机制以扩散为主，释药速度主要由药物的扩散速率决定。

7 尼群地平缓释微球的制备

杨明世等［18］以羟丙甲基纤维素酞酸酯为固体分散体载体，以丙烯酸树脂Eudragit RS PO 和乙基纤维素为阻滞剂，采用球晶造粒技术与固体分散技术相结合的方法，制备了尼群地平缓释微球。该方法一步完成了药物与固体分散载体的共沉，并与阻滞剂结合成球。释药速度随处方中固体分散体载体量的增加而加快，随阻滞剂量的增加而减慢。将该缓释微球制成缓释胶囊［19］，用高效液相色谱法测定了6条健康家犬口服尼群地平缓释胶囊（受试制剂）和国外普通片（参比制剂）后不同时间血浆中尼群地平的浓度，计算药代动力学参数及相对生物利用度。结果发现，尼群地平缓释胶囊与国外普通片相比，相对生物利用度相近，但在犬体内具有更长的作用时间。

8 尼群地平胶囊自乳化释药系统

纪海英等［2］以尼群地平在不同的油相和表面活性剂中的溶解度为考核指标，筛选的尼群地平自乳化释药系统处方为：尼群地平、肉豆蔻酸异丙酯、Labrasol、Tween－80、十二烷基硫酸钠，该处方所形成的微乳平均粒径为11.1nm，在溶出介质蒸馏水、0.1mol·L－1HCl、pH 值为6.8的磷酸盐缓冲溶液中的溶出度无明显差异，45min时的溶出度均在75%以上。

9 尼群地平小丸的制备

姜嫣嫣等［20］采用乳化溶剂扩散法，分别以羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）和微粉硅胶为速释载体、EC 和Eudragit RS PO 为阻滞剂制备了尼群地平的速释和缓释小丸。结果表明，当速释小丸中的尼群地平－HPMCP－微粉硅胶的比例达1∶2∶2以上时，溶出度迅速提高；缓释小丸的最佳处方为：HPMCP 2g、微粉硅胶3.2g、Eudragit RS PO 0.8g、EC 0.6g。

10 尼群地平缓释片的制备

幸良红等［21］采用超微粉化增溶技术，将尼群地平用超微粉碎机制成粒径为10μm 左右的超细粉，再将尼群地平超细粉、HPMC K4M、乳粉混合均匀，干法制粒，整粒后加入硬脂酸镁混匀，压片，即得尼群地平缓释片，其体外释放符合Higuchi动力学过程，释放度有很好的稳定性，制备工艺稳定。

11 结语

近年来，关于提高难溶性药物尼群地平的溶出度和生物利用度的研究很多，但并不是每种方法都能达到理想的效果。随着医药科技和材料技术的不断发展及新辅料、新基质、新技术的不断改进，提高尼群地平溶出度的方法也将有新的进展，有助于研制出降压平稳、给药次数少、生物利用度高、不良反应少的尼群地平制剂，可创造更好的社会效益及经济效益。

［1］中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典［M］.2010年版一部.北京：人民卫生出版社，2010：232.

［2］纪海英，张钧寿.尼群地平胶囊自乳化释药系统处方优化研究［J］.中国药科大学学报，2004，35（3）：211－214.

［3］刘碧林，谭群友，陈峰杰，等.尼群地平磷脂超分子复合物的复合率测定［J］.光谱实验室，2012，29（1）：174－177.

［4］管清香，林天慕，丁志英，等.尼群地平－β－环糊精包合物的制备［J］.吉林大学学报（医学版），2005，31（5）：811－813.

［5］游本刚，张娅梅，王瑞民，等.尼群地平共研粉末的制备及其体内外评价［J］.中国新药杂志，2011，20（15）：1469－1473.

［6］宗莉，陈伶俐，张勇.尼群地平缓释片的研制及体外释药因素分析［J］.中国药科大学学报，2004，35（6）：503－507.

［7］吴琳，沈松，戚雪勇，等.尼群地平缓释片的制备及体外释放［J］.抗感染药学，2013，10（1）：33－36.

［8］杜利月，郭留城，王富伟.尼群地平分散片制备工艺研究［J］.光明中医，2010，25（1）：127－128.

［9］罗见春，陈学梁，张景勍.尼群地平羟丙基－β－环糊精包合物包合率的测定［J］.光谱实验室，2013，30（6）：3251－3254.

［10］王建华，李星，徐世荣.尼群地平－β－环糊精包合物的制备与分析［J］.重庆大学学报（自然科学版），2007，30（7）：124－129.

［11］赵艳花，傅红兴，李校堃，等.尼群地平－泊洛沙姆188固体分散体的制备［J］.温州医学院学报，2007，37（6）：591－592.

［12］逄秀娟，崔福德，郭新颖，等.尼群地平固体分散物溶出度及稳定性的研究［J］.沈阳药科大学学报，2000，17（3）：167－169.