乙交酯精制的研究进展

2015-03-25田鹏飞周文乐

合成纤维工业 2015年5期

朱煜，王睿，田鹏飞，周文乐

(上海石油化工研究院，上海201263)

随着环境问题日益严重，开发可降解高分子材料逐渐成为高分子材料研究领域的一个热点。其中脂肪族聚酯是研究最多、应用最广的可降解合成高分子材料。聚乙醇酸(PGA)和聚乙丙交酯(PGLA)是两种常见的生物可降解聚酯，常被应用于手术缝合线、骨材料以及药物控释载体等高附加值领域［1－8］。例如PGA合成方法有两种:一是将乙醇酸直接脱水缩聚得到PGA，也叫一步法，此方法得到的PGA相对分子质量低、机械强度差，无法用于制备医用手术缝合线;另一种是首先将乙醇酸缩聚得到乙醇酸低聚物，然后使其解聚得到环状的乙交酯。利用乙交酯进行开环聚合可以得到相对分子质量为105～106的聚合物，此方法也叫两步法［9－13］。目前，工业上制备较高相对分子质量PGA通常采用第二种方法。

通过乙醇酸低聚物在高温以及真空条件下解聚，得到的乙交酯蒸气冷凝下来的粗产物为淡黄色晶体(简称为粗乙交酯)。粗乙交酯中含有诸如游离水、乙醇酸以及乙醇酸线性低聚体等杂质。含有活泼氢的杂质会对开环聚合产生阻聚作用，使得乙交酯开环聚合得到的聚合物相对分子质量下降，聚合物的机械性能下降。为获得相对分子质量大于1×105的手术缝合线用PGA，用于开环聚合的乙交酯的纯度需要达到99%以上。因此乙交酯的精制工艺显得尤为关键。乙交酯的精制方法，主要有溶剂重结晶法、溶剂萃取法、熔融结晶法以及耦合法等。作者详细描述了各种方法的优点和缺点，并展望了其工业化应用前景。

1 乙交酯精制方法

1.1 溶剂重结晶法

溶剂重结晶法是实验室常用的一种提纯手段，操作简单，精制效果好。目前文献报道中的很多乙交酯的提纯都是使用溶剂重结晶的方法。已报道的用于乙交酯重结晶的溶剂主要有醇类、醚类、酮类以及酯类等，或者几种溶剂的混合溶剂。由表1可见，乙交酯室温下在丙酮中的溶解度较大，用作重结晶溶剂则损失较大;乙交酯在醇类溶剂中的溶解度较低，通常会形成分层液相。相比较而言，乙酸乙酯是比较理想的乙交酯的重结晶溶剂。

表1 乙交酯以及乙醇酸在溶剂中的溶解度Tab.1 Solubility of glycolide and glycolic acid in solvents

目前有很多专利文献报道了利用乙酸乙酯重结晶对乙交酯进行精制［14－18］。C.E.Lowe 等［14］采用乙酸乙酯溶剂进行2～3次重结晶，得到的乙交酯可以聚合得到用于熔融纺丝的聚合物。还有许多文献报道了使用数种溶剂的混合溶剂进行精制［19－20］。吴清云等［20］利用乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂进行重结晶，其中乙酸乙酯和丙酮体积比为(3～9)∶1，经过3次重结晶后收率为78%，纯度达到99.9%以上。申雄军等［21］将粗乙交酯溶解在异丙醇或者异丙醇和丙酮的混合溶剂中，通过加热过滤除去不溶物，再将滤液放在冷水中迅速冷却结晶，得到纯度达99.6% ～99.7%的乙交酯。

溶剂重结晶过程受到多种因素的影响，如结晶初始温度和终止温度、降温速率、溶剂用量及配比等，即便采用同一溶剂，不同的结晶过程也会得出不同的结果。除此之外，影响乙交酯重结晶纯度的因素还有重结晶前物质中的杂质种类和含量。

解聚得到的粗乙交酯中的主要杂质为水、乙醇酸以及乙醇酸线性低聚体。其中一些低相对分子质量的杂质容易通过重结晶的方法除去，但是一些大相对分子质量的杂质如乙醇酸线性低聚体利用重结晶的方法精制效果不明显。此外，重结晶次数增加会造成产物的收率急剧下降，例如用乙酸乙酯对乙交酯进行4次重结晶后收率只有64%左右;同时溶剂重结晶用于工业生产还需要解决多级重结晶过程母液的循环利用及溶剂回收等问题，大量有机溶剂的使用可能造成环境污染。这些问题如果不能得到很好地解决，溶剂重结晶法提纯技术就很难应用到工业生产中。

1.2 溶剂萃取法

乙交酯中的主要杂质如水以及乙醇酸等易溶于醇类溶剂，而乙交酯本身在这些溶剂中的溶解度要低很多，将粗乙交酯和溶剂充分接触混合，萃取出其中的杂质，可以有效地降低乙交酯中上述杂质的含量，同时乙交酯的损失也较小。

杜邦的 K.K.Bhatia等［22］在乙醇酸低聚物解聚过程中利用氮气将生成的气态乙交酯携带出后，利用和异丙醇混合的方法对乙交酯进行精制，该方法省去了重结晶步骤，得到的乙交酯的纯度也满足了后续聚合的要求。但是乙交酯的生成速率和收率都相对较低。

无论是溶剂重结晶法还是溶剂萃取法，对于除去小分子的杂质如水和乙醇酸比较有效，但是很难除去一些相对分子质量相对较高且在有机溶剂中溶解度较低的杂质，如乙醇酸的线性低聚物，此外，大量使用有机溶剂也会造成环保方面的压力。

1.3 熔融结晶法

熔融结晶法是一种相对较为绿色的方法。熔融结晶法是根据不同组分的凝固点不同实现分离的方法，具有操作温度低、选择性高及环境污染少等特点。日本吴羽化学报道了在精制塔中利用熔融结晶的方法精制乙交酯［23－28］。吴羽化学在PGA生产的工业化方面开展了大量的研究，其熔融结晶方法是采用竖型筒状精制塔将粗乙交酯投入到精制塔底部的加料口中，用在塔中设置的搅拌装置，边使原料上升边搅拌，精制塔内精制结晶组分的下降熔融液与上升的乙交酯结晶对流接触，在清洗附着在晶体表面上的母液及杂质的同时，将包夹在结晶内部的母液及杂质通过发汗作用除去，如此可以在精制塔上部的出料口得到精制的乙交酯。通过这种方法可得到纯度为99.99%以上的乙交酯，精制速度达18.3 kg/h。

熔融结晶法一般是在原料纯度相对较高的条件下使用，而解聚所得的粗乙交酯中的杂质种类和含量一般较高，因此需要首先采用其他方法增浓，再用熔融结晶的方法制备高纯乙交酯。

1.4 耦合法

除了上述几种精制方法外，许多文献和专利还报道了将几种方法结合起来提纯乙交酯的方法。这些方法主要是针对粗乙交酯中一些相对分子质量较大较难溶的杂质，这些杂质使用普通的精制方法难以除去。

辉瑞公司的D.Rhum等［29］将市售的乙交酯溶解于二氯甲烷后与氧化铝混合搅拌一段时间后过滤，然后将滤液蒸发除去溶剂，可以得到手术缝合线级别的乙交酯聚合物。该方法对操作条件如搅拌时间等要求都比较苛刻。譬如，搅拌时间不够或者仅仅通过层析的方法无法有效地降低乙交酯中的酸性物质的含量，而搅拌时间过长也会造成乙交酯的水解。该方法涉及到溶解和蒸发脱溶剂的过程，在该过程中乙交酯极容易与水发生反应，需要全程氮气保护外，大量二氯甲烷的使用也会造成环保压力的增大。因此该方法不适合于大规模的工业生产。

为了除去乙交酯中难溶的乙醇酸线性低聚体，K.Lin等［30］首先将粗乙交酯溶解于丙酮中，在室温下过滤除去不溶物，过滤后的滤液通过蒸发的方法除去大部分溶剂丙酮后，再用乙酸乙酯对得到的固体进行洗涤。此方法可以在过滤这一步骤中除去大部分的乙醇酸线性低聚体。但是该方法需要消耗大量的溶剂，同时乙交酯在溶剂蒸发的过程中温度降低容易吸潮水解，造成最终收率的下降。因此，该方法也不宜用于工业化生产。

T.J.Uitslag 等［31］采用精馏和重结晶相结合的方法用于乙交酯精制。解聚反应制备乙交酯的条件通常都较为苛刻，需要较高的温度和真空度，这一过程中一些杂质都会伴随着乙交酯蒸气一起从反应体系中逸出，通过精馏分离可以实现乙交酯的初步提纯，再结合重结晶等其他方法可以对乙交酯进一步精制。

上海石油化工研究院开发了一种将重结晶和溶剂萃取法相结合的方法。该方法首先利用重结晶对乙交酯进行初步精制，除去乙交酯中的大部分杂质;然后将初步精制后的乙交酯用溶剂萃取的方法进一步降低其杂质含量。相比于重结晶法，此方法的收率更高，提纯效果优于单纯的溶剂萃取法，也更容易实现工业化生产。

上述几种乙交酯精制方法目前都限于实验室研究，如在大规模的工业装置上使用还需要对其工艺条件作出改进。

2 展望

目前，国内PGA的研究开发还处于起步阶段，尚无大规模生产，国外也只有日本吴羽化学建成了4 kt/a的PGA生产装置。关于乙交酯的研究大多还集中在实验室制备或者中试规模，乙交酯精制技术的细节还不够完善。

乙交酯的纯度对于开环聚合得到的聚合物相对分子质量有很大的影响，因此对于乙交酯制备过程中精制技术的研究显得尤为重要。目前报道的各种方法中，被广泛使用的是溶剂重结晶法和溶剂萃取法。为了降低乙交酯中一些溶解度较低的杂质如乙醇酸低聚物的含量，一些文献还报道了利用耦合法精制乙交酯。但是这些方法还仅限于实验室规模，在工业放大上都存在技术瓶颈。此外这些方法还涉及到溶剂回收以及重结晶母液循环的问题，这些技术细节如果无法得到解决就很难应用到工业生产中。

PGA本身是一种可降解的绿色材料，其生产过程也应该力求绿色环保，熔融结晶法不使用有机溶剂且能耗低，是最具前途的精制工艺。但是通过熔融结晶法得到纯度足够高的乙交酯要求粗乙交酯本身有较高的纯度。今后的研究工作应该投入到如何改进乙交酯的制备工艺，尽可能减少其中杂质含量上，也可以通过将其他精制方法和熔融结晶法相结合，以获得更好的精制结果。

［1］ Gilding D K，Reed A M.Biodegradable polymers for use in surgery-Polyglycolic/poly(lactic acid)homo and copolymers:1［J］.Polymer，1979，20(12):1459 －1464.

［2］ Athanasiou K A，Agrawal C M，Niederauer G G.Sterilization，toxicity，biocompatibility and clinical applications of polylactic acid/polyglycolic acid copolymers［J］.Biomaterials，1996，17(2):93－102.

［3］李孝红，袁明龙，熊成东，等.聚乳酸及其共聚物的合成和在生物医学上的应用［J］.高分子通报，1999(1):24－32.

［4］段久芳，郑玉斌，徐亮.生物降解材料聚乙醇酸及乙醇酸共聚物的新发展［J］.塑料科技，2004(1):53－59.

［5］赵耀明，黄俊豪，陈军武，等.生物降解医用材料-聚乙丙交酯的研究［J］.合成纤维工业，1997，20(4):1 －4.

［6］戈进杰.生物降解高分子材料及其应用［M］.北京:化学工业出版社，2002:432 －455.

［7］林建平，吴礼光，岑沛霖.医用可生物降解高分子材料［J］.功能高分子学报，1998，9(4):631 －637.

［8］汪朝阳，赵耀明.聚乙醇酸类生物降解高分子［J］.广州化学，2004，29(1):50－57.

［9］ Okada M.Chemical syntheses of biodegradable polymers［J］.Prog Polym Sci，2002，27(1):87 －133.

［10］吴颖，郭士明，唐闻.生物降解聚酯-聚乙丙交酯的合成研究及应用［J］.化工新型材料，2000，28(1):22 －24.

［11］杨飞，杨亚明，刘建红，等.聚乙交酯公斤级生产途径探索［J］.北京理工大学学报，2001，21(4):518 －523.

［12］Kaihara S，Matsumura S，Mikos A G，et al.Synthesis of poly(L-lactide)and polyglycolide by ring-opening polymerization［J］.Nat Protoc，2007(2):2767 －2771.

［13］徐纪纲，陈功林，韩国义，等.聚乙交酯的合成［J］.合成纤维工业，2006，29(3):10－12.

［14］Lowe C E.Preparation of high molecular weight polyhydroxyacetic ester:US，2668162［P］.1954 －02 －02.

［15］Bellis H E.Process for preparing highly pure cyclic esters:US，4727163［P］.1988 －02 －23.

［16］Schmitt E E，Epstein M，Polistina R A，et al.Method for preparation of isomerically pure β-glycolide and polymerization method for glycolide compositions employing partial hydrolyzate of said β -glycolide:US，3435008［P］.1969 －03 －25.

［17］Schmitt E E，Polistina R A，Epstein M，et al.Preparation of glycolide polymerizable into polyglycolic acid of consistently high molecular weight:US，3597450［P］.1971 －08 －03.

［18］Schmitt E E，Epstein M，Polistina R A，et al.α -glycolide and methods for the isolation thereof:US，3457280［P］.1969 －07 －22.

［19］杨建，胡艳飞，韦嘉，等.一种乙交酯的制备方法:中国，101054371A［P］.2007 －10 －17.

［20］吴清云，周维友，何明阳，等.乙交酯的合成［J］.精细化工，2012，29(4):413～416.

［21］申雄军，阮建明.乙交酯的提纯方法:中国，100999516A［P］.2007－07－18.

［22］Bhatia K K.Atmospheric pressure process for preparing pure cylic esters:US，4835293［P］.1989 －05 －30.

［23］Suzuki S，Yamane K，Ono T，et al.Production process of glycolide:US，20110263875［P］.2011 －10 －27.

［24］山根和银，川上进盟.乙交酯制备方法和乙醇酸组合物:中国，1496359A［P］.2004 －05 －12.

［25］山根和银，川上进盟.乙交酯生产方法以及用于生产乙交酯的乙醇酸低聚物:中国，1501923A［P］.2004－06 －02.

［26］山根和行，星智广，小川知幸.环状酯的精致方法:中国，101616907A［P］.2009 －12 －30.

［27］铃木茂，山根和银，川上进盟，等.乙交酯的制造方法:中国，102712617A［P］.2012 －10 －03.

［28］江尻哲男，山根和银，大田原健太郎.环酯的精制方法:中国，1432006A［P］.2003 －07 －23.

［29］Rhum D，Matthews R S.Purification of glycolide:US，4650851［P］.1987 －03 －17.