胰岛素强化治疗改善初诊超重老年2型糖尿病β细胞功能及其机制

曾 建，陈晓军，李艳敏，胡丹丹

胰岛素强化治疗改善初诊超重老年2型糖尿病β细胞功能及其机制

曾 建1，陈晓军1，李艳敏2，胡丹丹2

目的 探讨短程胰岛素泵治疗对初诊超重老年2型糖尿病β细胞功能的影响及其改善机制。方法 112例初诊超重老年2型糖尿病患者，随机分成胰岛素泵强化治疗(CSII)组和口服药物治疗(OHA)组，测定两组治疗前后空腹胰岛素(胰岛素原、免疫原性胰岛素)、血清炎性反应因子[超敏C反应蛋白(hsCRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)]，以及空腹胰岛素原(PI)、空腹免疫原性胰岛素(IRI)、超敏C反应蛋白(hsCRP)等，计算胰岛素分泌指数(HOMA B)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果 两组治疗前后HOMA B、HOMA-IR均有明显改善(P<0.05)，但CSII组PI/IRI(7.5±1.4vs3.8±1.6)、炎性因子[ΔhsCRP: (0.9±0.4)vs(0.3±0.1) mg/L、ΔTNF-α：(1.1±0.4)vs(0.4±0.3) ng/L]有更显著的下降(P<0.05)；多元回归分析提示PI/IRI下降与hsCRP、TNF-α、IL-6下降呈正相关(P<0.05)。结论 短程胰岛素泵治疗可以改善初诊超重老年2型糖尿病胰岛β细胞功能，且可能与改善炎性反应有关。

胰岛素治疗；β细胞功能；炎性反应；老年超重

老年糖尿病是指年龄≥60岁的糖尿病患者。老年糖尿病患者由于其自身的特点,治疗中血糖波动幅度大,低血糖发生率高。短程胰岛素泵治疗对新诊断的中青年2型糖尿病患者可部分改善胰岛β细胞功能，这在笔者前期研究中得到证实，具体表现在β细胞第一时相分泌的恢复，部分机制与减少炎性反应有关[1]。但新诊断的老年糖尿病患者经过胰岛素泵强化干预治疗后是否也能取得类似的效果，与口服药物强化降糖比较，其安全性及有效性如何，是否与减少炎性因子释放有关，目前尚无定论。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2009-01至2013-12在我院住院的初诊老年2型糖尿病患者112例，年龄均>60岁，BMI>25 kg/m2，空腹血糖>9.0 mmol/L，符合1999年WHO糖尿病诊断标准。入院前均未接受任何治疗。排除标准：糖尿病急性或严重慢性并发症，合并心、肝、肾及神经系统等严重疾病，谷氨酸脱羧酶抗体检测阳性，合并急慢性感染者及入院前1个月曾患感染性疾病。

患者随机分成胰岛素强化治疗(CSII)组60例和口服降糖药治疗(OHA)组52例，CSII组采用丹纳胰岛素泵(门冬胰岛素，诺和诺德)，OHA组口服瑞格列奈或瑞格列奈+二甲双胍。两组间基线资料及治疗中的低血糖发生率差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 老年2型糖尿病两组患者的基线资料比较 ±s)

1.2 研究方法 治疗前所有患者用奥林巴斯AU6400全自动生化仪测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、糖基化血红蛋白(HbA1c)；化学发光法测定空腹胰岛素原(PI)、空腹免疫原性胰岛素(IRI)、超敏C反应蛋白(hsCRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)，并计算体质指数(BMI)、PI/IRI、HOMA B=20×空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5)、HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。低血糖指血糖<3.9 mmol/L，低血糖发生率=发生低血糖次数/各组病例数。

两组均在血糖降至理想范围(FPG<7.0 mmol/L、2hPG<10.0 mmol/L)后持续用药两周，再次测定PI、IRI、hsCRP、TNF-α、IL-6，并计算PI/IRI、HOMA-B、HOMA-IR，以及各组治疗前后ΔPI/IRI、ΔhsCRP、ΔTNF-α、ΔIL-6。

2 结 果

2.1 治疗前后β细胞功能及炎性因子比较 两组治疗前FPG、2hPG、PI/IRI、HOMA-IR、HOMA B、hsCRP 、TNF-α、IL-6均无统计学差异。与治疗前比较，两组治疗后PI/IRI、HOMA-IR明显降低，而HOMA B明显增高，差异有统计学意义(P<0.05)；CSII组治疗后hsCRP 、TNF-α、IL-6均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)，而OHA组以上指标治疗前后无统计学差异(表2)。

表2 老年2型糖尿病两组治疗前后血糖、β细胞功能及炎性因子的比较 ±s)

注：与治疗前比较，①P<0.05；②P<0.01

2.2 PI/IRI、血糖及炎性因子变化的比较 两组间ΔPI/IRI、ΔhsCRP、ΔTNF-α、ΔIL-6比较差异有统计学意义(P<0.01)，而ΔFPG，Δ2hPG比较无统计学差异，说明在同等降糖强度下，CSII组胰岛素分泌质量改善得更好，同时，血清慢性炎性反应因子水平也显著降低，见表3。

表3 老年2型糖尿病两组间PI/IRI、血糖 及炎性因子变化的比较 ±s)

注：与CSⅡ组比较，①P<0.01

2.3 β细胞功能的改善与3个炎性因子的关系 CSII组多元回归分析提示胰岛β细胞分泌质量的改善与ΔhsCRP(rs=0.633)、ΔTNF-α(rs=0.612)、ΔIL-6(rs=0.598)成独立相关(P<0.05)。

3 讨 论

本研究结果显示，对初诊老年超重2型糖尿病患者，短程胰岛素泵及口服药物强化治疗都均明显降低血糖，不同程度地改善胰岛β细胞功能，其中 CSII组胰岛素分泌质量改善得更加明显。但低血糖发生率两组间无明显差别，说明胰岛素泵皮下持续注射降糖对老年糖尿病患者是一种安全的降糖方式，这与其他研究一致[2]。同时，本研究发现，与治疗前比较，CSII组血清hsCRP 、TNF-α、IL-6水平显著降低，但OHA组无明显差别，说明CSII组患者体内的慢性炎性反应得到明显改善。

2型糖尿病的慢性炎性反应学说在数年前已经被临床所接受，慢性炎性反应参与了糖尿病及其并发症的发生和发展[3]。TNF-α、IL-6和hsCRP是主要的炎性指标之一[4]，它们可诱发胰岛素抵抗，促进β细胞凋亡，从而减少胰岛素的分泌[5]。胰岛素的抗炎机制如下：(1)抑制炎性因子的产生与释放；(2)增加抗炎因子白介素-4和白介素-10的合成与释放；(3)促进原生型一氧化氮(eNOS)的表达，抑制诱导型一氧化氮(iNOS)的表达；(4)抑制氧化应激和活性氧簇(ROS)的生成[6]。本研究结果表明，OHA组与CSII组在血糖同等降低的幅度下，CSII组的炎性反应有着明显的改善，而在OHA组却看不到同样的变化。因此，笔者认为CSII组炎性反应的改善可能与胰岛素的抗炎作用有关[7]。

新诊断的老年糖尿病患者胰岛β细胞第一时相胰岛素分泌缺失或严重受损，餐后30 min胰岛素分泌高峰显著降低，峰值明显后移至餐后3～5 h，临床表现为患者餐后血糖快速升高，然后又快速下降，继而出现下次餐前低血糖和(或)夜间低血糖[8]。为避免发生低血糖，本研究针对老年糖尿病控制目标为空腹血糖<7.0 mol/L；餐后2 h血糖<10.0 mol/L，较中青年组控制标准放宽。同时，针对老年糖尿病这一特点，笔者在胰岛素泵基础率设置过程中做了相应的调整，从而实现平稳降糖的目标。但研究结果显示，在这一标准下，短程胰岛素泵持续皮下注射降糖仍能有效恢复初诊老年超重2型糖尿病患者β细胞第一时相胰岛素分泌。本研究选择超重的老年2型糖尿病患者，是因为笔者推测越超重或肥胖，脂肪因子TNF-α和IL-6在发病机制中起的作用越大，胰岛素泵治疗后诱导成功率也就越高。另外，本研究选取老年人群年龄跨度为60～75岁，故对超过75岁的高龄初诊2型糖尿病患者是否适合短程胰岛素泵降糖且效果如何还需进一步研究。

[1] 曾 建，陈晓军，李艳敏,等，短程持续胰岛素治疗改善初诊2型糖尿病β细胞分泌与炎症反应的观察[J].第三军医大学学报，2014，36(8)：815-820.

[2] Johnson S L， McEwen L N， Newton C A. The impact of continuous subcutaneous insulin infusion and multiple daily injections of insulin on glucose variability in older adults with type 2 diabetes [J]. J Diabetes Complications，2011，25(4):211-215.

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(2014-12-13收稿 2015-02-12修回)

(责任编辑 尤伟杰)

Effect of intensive insulin therapy on βcell functions and inflammatory factor with newly diagnosed elderly overweight type 2 diabetes mellitus

ZENG Jian1, CHEN Xiaojun1，LI Yanmin2，and HU Dandan2.

1.First Department of Medicine, 2 No.3 Department of Medicine, Fujian Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces,Fuzhou 350003,China

Objective To investigate the mechanism of effect of short term intensive insulin therapy on βcell functions with newly diagnosed elderly overweight type 2 diabetesmellitus. Methods 112 patients were divided into two groups. 60 patients received therapy of continuous subcutaneous insulin infusion(CSII). 52 patients accepted therapy of oral hypoglycaemic agents(OHA).All patients were tested plasma proinsulin(PI),immunoreactive insulin(IRI),high sensitivity C-reactive protein(hsCRP), tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6 (IL-6)before therapy and after therapy; homoeostasis model assessment basal β-cell function (HOMA B) and insulin resistance (HOMA-IR)were calculated. Results After therapy, HOMA B and HOMA-IR were significantly increased in two groups, compared with before therapy(P<0.05). PI/IRI(ΔPI/IRI：7.5±1.4vs3.8±1.6) and inflammatory fator[ΔhsCRP: 0.9±0.4vs0.3±0.1(mg/L)、ΔTNF-α：1.1±0.4vs0.4±0.3(ng/L)、ΔIL-6：0.7±0.3vs0.4±0.2(ng/L)] were significantly decreased in CSII group after therapy(P<0.05). Multiple linear regression analysis showed that the decrease in PI/IRI was positively correlated with the decrease in hsCRP,TNF-α and IL-6(P<0.05). Conclusions The effect of short term intensive insulin therapy on βcell function with newly diagnosed elderly overweight type 2 diabetesmellitus is related to inflammation.

insulin therapy ; newly diagnosed type 2 diabetesmellitus; β-cell insulin secretion; inflammation；elderly overweight

曾 建，本科学历，副主任医师，E-mail:zj7011@medmail.com.cn

350003 福州，武警福建总队医院：1.内一科，2.内三科

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