血浆尾加压素Ⅱ在慢性阻塞性肺疾病的表达及其意义

苏宪灵，解立新

血浆尾加压素Ⅱ在慢性阻塞性肺疾病的表达及其意义

苏宪灵，解立新

目的 通过检测慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者血浆尾加压素Ⅱ(urotensin Ⅱ，UⅡ)的水平，研究UⅡ与COPD病情的相关性，以及在COPD发病机制中的作用。方法 选取COPD急性加重期、稳定期患者及健康人对照，采用酶联免疫吸附试验法检测血浆UⅡ水平，同时测定肺功能、血气分析、血常规等相关指标。采用SAS6.12统计软件行统计学分析。结果 急性加重期组[(45.70±3.82)ng/ml]与稳定期组[(27.76±3.96)ng/ml]比较，血浆UⅡ水平升高，且均高于健康对照组[(14.48±2.38)ng/ml]，差异有统计学意义(P<0.01)，血浆UⅡ水平与FEV1.0%、FEV1.0/FVC%、PaO2呈负相关。结论 UⅡ随COPD患者病情的加重而增加，有可能参与COPD缺氧、气道阻塞及炎性反应的病理生理变化，导致COPD病情进一步恶化。

慢性阻塞性肺疾病；尾加压素Ⅱ；缺氧；气道阻塞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系统多发病和常见病，病理改变为气道收缩、气道慢性炎性反应，小气道平滑肌和气道周围纤维结缔组织增生，造成管壁增厚、管腔狭窄，不可逆性气流阻塞是COPD的重要病理基础。尾加压素Ⅱ(urotensinⅡ，UⅡ)是Bern等[1]自硬骨鱼的脊髓尾部神经分泌系统分离出来的一种生长抑素样环肽，除有强大收缩血管作用外，还具有收缩气道平滑肌及促平滑肌细胞增殖等多种生物学效应。本研究通过检测COPD稳定期、急性加重期患者血浆UⅡ含量，探讨其在COPD发病中的作用。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2011-03至2012-03在我院呼吸科就诊、住院患者及健康查体者。COPD稳定期及急性加重期患者入选标准符合2011版COPD[2]的诊断金标准。选择COPD患者46例作为观察组，其中急性加重期23例，稳定期23例。选择健康查体者23例作为对照组，经询问病史、查体及肺功能仪检测，无COPD、哮喘病史。所有研究对象的排除标准:近期内使用糖皮质激素及免疫抑制药，患心脑血管疾病、肝肾疾病、糖尿病、恶性肿瘤等。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 主要试剂及仪器 Human urotensin Ⅱ EILSA试剂(美国ADL公司)，肺功能仪(德国耶格公司),血气分析仪(上海生科公司灵致ABL800)，酶标仪(芬兰MUTISKAN )，台式常温离心机及电热恒温水温箱(上海手术器械厂)

1.3 方法 所有对象均于清晨空腹抽取肘静脉血2 ml，置于7.5%EDTA-Na2(30 μl/ml)和抑肽酶(40 μl/ml)混匀，全血离心(4 ℃，3500 r/min，10 min)，分离血浆，-70 ℃冷冻保存。测定前置于室温复溶。应用酶联免疫吸附法原理测定血浆UⅡ水平。

1.4 观察指标 所有研究对象均检测肺功能，记录肺功能测定指标：第一秒最大呼气量占预计值的百分比(FEV1.0%)、第一秒最大呼气量占用力肺活量百分比(EV1.0/FVC%)。清晨抽取空腹静脉血2 ml，置于EDTA-K2抗凝管送检血常规，记录血常规中白细胞计数(WBC)、嗜中性粒细胞计数(NE)；抽取肘动脉血2 ml，置于EDTA-K2抗凝管检测血气分析，记录酸碱度、氧分压、二氧化碳分压。

2 结 果

2.1 一般资料比较 COPD急性加重期23例，男17例，女6例，平均(62.22±8.82)岁。稳定期23例，男16例，女7例，平均(65.30±9.75)岁。健康查体者23例作为对照组，男18例，女5例，平均(62.96±7.31)岁，3组在年龄、性别等一般特征方面，差异无统计学意义 (表1)。

2.2 健康对照组与COPD稳定期及急性加重期组血浆UⅡ水平 健康对照组为(14.48±2.38)ng/ml，COPD稳定期组为(27.76±3.96)ng/ml，COPD急性加重期组(45.70±3.82)ng/ml，急性加重期组血浆UⅡ与稳定期组比较水平升高，两组均高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 COPD病例组血浆UⅡ浓度 COPD患者依肺功能分级分为4 级:Ⅰ级(轻度) (23.63±0.82)ng/ml；Ⅱ级(中度) (30.67±4.78)ng/ml；Ⅲ级(重度)(44.64±3.1l)ng/ml；Ⅳ级(极重度) (49.45±1.61)ng/ml。血浆UⅡ浓度随病情变化均有动态改变，随气流受限程度逐渐增加，血浆UⅡ水平越高。

2.4 血浆UⅡ水平与动脉血氧分压、酸碱度指标相关性 血浆UⅡ水平分别与PaO2呈负相关(r=-0.795，P<0.01)，而与血pH无相关性。

2.5 血浆UⅡ水平与肺功能相关性 血浆UⅡ水平与FEVl%呈负相关(r=-0.781，P<0.01)，与FEVl/FVC%呈负相关(r=-0.899，P<0.01)。

表1 慢性阻塞性肺疾病患者和对照组一般资料比较 (n=23；±s)

3 讨 论

COPD是一种以气流受限为特征的疾病。本研究发现COPD急性加重期组血浆UⅡ水平明显高于稳定期组，均高于健康对照组，且随气流受限程度逐渐增加，FEVl%水平降低，血浆UⅡ水平越高。提示UⅡ可能参与COPD的病理生理变化，并参与气流阻塞的过程。

实验证明，UⅡ对各级气道有收缩作用，UⅡ收缩气管和支气管的效应可以被UT拮抗药所抑制。张勇刚等[3]研究发现UⅡ可促进细胞增殖，在体外培养的大鼠血管、气道平滑肌细胞上， UⅡ在一定浓度范围内呈剂量依赖性刺激细胞增殖。孟庆红等[4]进一步发现UⅡ通过与受体结合，诱导培养的大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖及Ⅰ、Ⅲ型胶原合成增加，UT受体拮抗药通过竞争性结合UT而阻断UⅡ与UT 的结合，使UⅡ无法发挥诱导作用。对哮喘大鼠模型的研究显示，随着哮喘发作时间的延长，大鼠血清及肺泡盥洗液中UⅡ明显升高[5]。张维溪等[6]研究发现，哮喘组大鼠血浆UⅡ水平显著厚于对照组，哮喘组大鼠支气管壁厚度、平滑肌厚度均显著高于对照组。推测UⅡ通过收缩气道及促进气道平滑肌增殖导致气流阻塞，随着COPD急性加重，UⅡ明显升高，通过上述作用加重气流受限程度。

本研究还发现，血浆UⅡ水平与动脉血氧分压呈负相关。离体试验显示UⅡ对大鼠、猪、人肺动脉均有强烈收缩作用，其对肺动脉的收缩作用比内皮素强4 倍。推测在COPD急性加重期，UⅡ表达增多导致肺血管收缩，进而引起肺通气/血流比例失调、弥散功能障碍，使动脉血氧分压降低。亦有实验显示，缺氧也会刺激UⅡ生成，氧疗可改善肺血管阻力及减低UⅡ水平[7]。

本研究从临床角度观察了UⅡ与COPD病情的相关性，提示UⅡ可能通过促气道增殖、收缩气道等作用参与COPD疾病的发展。UⅡ水平的变化对COPD的病情监测、治疗效果评估有指导意义，对UT特异拮抗药的研制有望成为COPD治疗的新途径。

[1] Droemann D，Albrecht D，Gerdes T，etal.Human lung cancer cells express functionally active Toll-1ike receptor[J].Respirat Rese，2005，6(1)：41.

[2] Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revised 2011).(2011-11) [2012-01-02]. http://www.goldcopd.org/guidelines-pocket-guide-to-copd-diagnosis.html.

[3] 张勇刚，陈亚红，马春艳，等.尾加压素的促丝裂作用[J].中国动脉硬化杂志，2001，9(1)：14-16.

[4] 孟庆红，赵翠芬，孔清玉，等.尾加压素Ⅱ对大鼠肺动脉平滑肌细胞胶原合成的影响[J].山东大学学报(医学版)，2013,51(5):15-19.

[5] 管敏昌，汤卫红，王惠庭，等.尾加压素Ⅱ在哮喘小鼠气道重塑中的表达[J].中国卫生检验杂志,2013,23(8):1912-1914.

[6] 张维溪，梁亚峰，聂 颖，等. 布地奈德对哮喘气道重塑大鼠尾加压素Ⅱ及mRNA表达的影响[J].中国药学杂志，2012，47 (6):427-429.

[7] 孙艳宏，孙德俊.氧疗对低氧性肺动脉高压大鼠血浆及肺匀浆中UⅡ的影响[J].中国药学杂志，2011，33(1):427-429.

(2014-12-07收稿 2015-02-15修回)

(责任编辑 岳建华)

Expression and implication of plasma urotensin Ⅱ in chronic obstructive pulmonary disease patients

SU Xianling and XIE Lixin.

Department of Respiratory Medicine，General Hospital of PLA,Beijing 100853,China

Objective To observe the expression of plasma urotensinⅡ(UⅡ) in the patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD), and to investigate the implication of UⅡ in the pathogenesis and progress of COPD. Methods Patients with COPD including the acute exacerbated COPD and the stable COPD and the healthy control subjects were recruited, Plasma UⅡ concentration was measured by ELISA. The patients should undergo some exam inations, such as the pulmonary function, complete blood count,bloodgas.SAS6.12 statistical software was used to analyze the data. Results Plasma UⅡ showed a higher expression in acute exacerbated COPD patients than these in stable COPD patients，both highter than in the control subjects and there was statistical significance(P<0.01).and it was correlated negatively with FEV1.0%，FEV1.0/FVC%，PaO2. Conclusions The concentration of UⅡ has a trend of increase with the deteriorated change of COPD，and may play an important role in the pathogenic process of COPD，such as hypoxia, airway obstruction and inflammation.

chronic obstructive pulmonary disease; urotensin Ⅱ; hypoxia; airway obstruction

首都医学发展科研基金(2007-3050)

苏宪灵，硕士，医师，E-mail：294749782@qq.com

100853 北京，解放军总医院呼吸科

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