肺结核与机体免疫应答

高琼瑶 呼彩莲

（延安大学附属医院 陕西 延安 716000）

肺结核与机体免疫应答

高琼瑶 呼彩莲

（延安大学附属医院 陕西 延安 716000）

肺结核是由结核分支杆菌引起的慢性感染性疾病，近年来研究结果表明，肺结核与人体免疫水平密切相关，现就两者关系做一综述。

肺结核；免疫应答

近年来，全球结核病的发病率逐渐升高。经世界卫生组织调查，全球有大约30%以上的人口感染了结核分枝杆菌［1］。人体被结核杆菌感染后通常会有以下三种结果：大约5%的感染者自身能够将体内的结核杆菌清除彻底、5%－10%的感染者可进展为临床结核病患者、90%感染者成为潜伏感染者，长期携带病菌，不发病但无法彻底清除病菌。结核菌发病人数仅仅占感染人数的5%－10%［2］，说明机体感染细菌的数量及毒力是影响结核发病的一大因素，自身免疫状态是另一大因素。结核菌进入人体后，吞噬细胞、NK细胞等固有免疫细胞先发挥作用，然后启动适应性免疫［3］。现就机体免疫状态与结核病发生、发展的关系综述如下：

1.固有免疫

机体抵抗病原微生物的第一道防线就是固有免疫，主要由以下三部分构成：组织屏障、固有免疫细胞和免疫分子，他们能在感染早期非特异性地清除病原体［4］。固有免疫细胞主要由吞噬细胞、自然杀伤细胞、γδT细胞、NKT细胞及树突状细胞等组成。对于组织屏障及固有免疫分子现不做细述，仅对固有免疫细胞做一简单介绍：

1.1 吞噬细胞：

吞噬细胞主要有两种类型，一种是小吞噬细胞，指中性粒细胞；另一种是大吞噬细胞，即单核吞噬细胞系统，包括单核细胞和巨噬细胞［5］。结核菌进入机体后，最先到达感染部位的是中性粒细胞，另一名称为多形核中性粒细胞（PMN）［］。PMN可通过直接识别受体（TLR2、TLR4）［［10］。Yang等学者［11］的研究证实，在结核菌感染早期，PMN能够迅速吞噬并杀死结核菌，从而促进了结核菌的清除。但也有研究提示PMN可能参与了免疫组织损伤和结核菌慢性感染的活化过程［12］。PMN还可通过分泌细胞因子、释放细胞内容物、直接接触等机制发挥免疫调节作用。中性粒细胞在抗结核免疫中的作用仍待进一步研究。巨噬细胞来源于单核细胞，进入肺内的单核细胞称之为肺泡巨噬细胞，具有强大的吞噬、杀菌能力。巨噬细胞是重要的抗结核免疫效应细胞之一，在结核病的保护性免疫应答中发挥着重要的作用［13］。进入肺泡的结核杆菌，若在细菌增殖和宿主细胞反应之前就被肺泡巨噬细胞及中性粒细胞吞噬杀灭，就不会留下任何感染痕迹［14］。因此，吞噬细胞参与机体抗结核免疫，并起到致关重要的作用。

1.2 自然杀伤细胞

NK细胞不仅在抗肿瘤和抗病毒过程中发挥着重要的作用，在抗结核感染过程中也发挥着重要的作用［15］。机体感染结核菌之后，NK细胞能够识别结核菌、细菌产物以及被结核菌感染的巨噬细胞或DC细胞并被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶和颗粒溶素发挥细胞毒作用，直接杀伤细胞内外结核分枝杆菌［16］。NK细胞还能通过分泌IFN－γ，IL－22等细胞因子，作用于CD8＋T细胞等效应细胞，调节适应性免疫应答。有研究成果证实，IFN－γ可能是NK细胞分泌的主要效应因子，能通过多种机制发挥抗结核作用，如提高CD8＋T细胞对结核菌感染的靶细胞的杀伤活性等。IL－22能够促进结核杆菌感染巨噬细胞的吞噬溶酶体融合，从而抑制结核菌的细胞内生长［17］。

1.3 γδT细胞

γδT细胞是T细胞亚群中的一种特殊类型，根据δ链的不同可分为Vδ1和Vδ2两种亚型。Vδ1亚型主要分布于外周器官的粘膜和皮下，参与呼吸道、肠道粘膜免疫［18］，Vδ2主要分布于外周血中，其中Vγ2δ2亚型是主要的循环细胞，在抗感染免疫，调节免疫应答及抗肿瘤免疫中发挥着重要作用［19－20］。结核分枝杆菌表面表达2enyl焦磷酸（HMB－PP），能够被γδT细胞直接识别，γδT细胞活化后可分泌IFN－γ、TNF－α及IL－17等细胞因子发挥天然抗结核保护作用［21］，γδT细胞也可通过穿孔素－颗粒酶途径直接裂解靶细胞，或由Fas－Fasl、IFN－γ途径诱导靶细胞凋亡［22］。同时γδT细胞还可参与适应免疫应答，表现为自身呈递抗原，促进单核细胞分化为其他免疫细胞，和树突状细胞一起促进CD8＋T细胞的诱导生成等方面。

1.4 NKT细胞

NKT细胞是一种特殊类型的细胞，同时具有NK细胞及T细胞功能，NKT细胞识别抗原具有CD1d限制性［23］。根据是否具有CD1d依赖性，可将NKT细胞分为Ⅰ型、Ⅱ型CD1d依赖性NKT细胞和Ⅲ型CD1d非依赖性NKT细胞，Ⅰ型、Ⅱ型NKT细胞在抗结核免疫中起重要作用［］。NKT细胞可直接识别结核分枝杆菌细胞壁的磷脂酰肌醇甘露糖［25］，从而被活化，活化的NKT细胞具有NK细胞样作用，通过穿孔素、Fas配体等生物活性分子溶解宿主细胞，发挥细胞毒作用，抵抗结核菌感染［24］。同时还能分泌大量IFN－γ、IL－4、TNF－α等细胞因子，发挥免疫调节作用。

1.5 树突状细胞

树突状细胞是以类专职抗原提呈细胞，普遍存在于人体组织器官中［］。组织器官中的树突状细胞处于非成熟状态，具有较强的摄取抗原和加工处理抗原的能力，是病原体进入机体后最先遇到的细胞之一，受到抗原刺激后可分化成熟，促使初始T细胞分化增殖，从而启动适应性免疫应答［26］。

2.适应性免疫

适应性免疫包括体液免疫和细胞免疫，由B细胞介导的称之为体液免疫，由T细胞介导的称之为细胞免疫。

2.1 体液免疫

体液免疫是指机体受到抗原刺激后，B细胞分化增殖为浆细胞，合成各类抗体并发挥生物学效应的特异性免疫应答［27］。既往认为体液免疫在抗结核免疫中发挥的作用是微不足道的，但19世纪末以来，抗体对结核菌的作用已引起越来越多的关注［27］。体液免疫在抗结核免疫中发挥着重要的作用，目前已经发现多种结核抗原，如Ag85复合物、相对分子质量38×103蛋白、至阿拉伯甘露糖蛋白、热休克蛋白等，可刺激机体产生相应抗体。体外有关体液免疫机制的研究证实［28］，特异性的抗体能抑制病原微生物的复制，中和毒素，增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，体内抗体能够增强巨噬细胞、中性粒细胞的杀菌作用，从而发挥抗结核作用。

2.2 细胞免疫

细胞免疫是由T细胞介导的。根据表达CD分子的不同，T细胞可分为CD4＋T细胞、CD8＋T细胞及CD4＋CD8＋双阳性T细胞。又根据分化类型、分泌细胞因子和免疫效应功能不同，CD4＋T细胞可分为Th1、Th2、Th17、Treg亚群等［29］。下面就各个亚群的功能简述如下：

2.2.1 Th1细胞和Th2细胞

Th1细胞能够产生IL－2、INF－γ等多种细胞因子发挥作用。Th1细胞所分泌的这些细胞椅子，使吞噬细胞活化，增强其杀灭其细胞内的病原体的能力［30］。谭耀驹等学者发现，病情严重的结核患者Th2细胞水平高于中、轻度患者，痰涂片阳性的病例Th2细胞水平升高，做出以下推论：Th2细胞能够降低患者的细胞免疫水平，使病情向严重的方向发展［31］。Th2细胞分泌IL－4、IL－10等细胞因子，主要激活B细胞产生抗体，并能够能够抑制巨噬细胞功能，拮抗Th1细胞反应［30、32］。

2.2.2 Th17细胞

Th17细胞通过分泌多种细胞因子（IL－17、IL－17F以及IL－21、IL－22、IL－6、TNF－α等［33］）发挥作用，Th17能够迅速激活中性粒细胞，使其迅速到达感染部位，发挥清除某些真菌及胞外细菌的作用［34］。结核杆菌感染机体后，若IL－17被阻断，就会影响中性粒细胞针对结核菌的炎症反应［35］。但是反复感染结核菌的动物，损伤部位会出现溃烂坏死，坏死组织镜下可见大量粒细胞［36］。对于此种损伤反应，IL－17大量生成可使其加重，抗IL－17抗体可减轻损伤［36］。但是对于结核病患者，结核病的发生与结核分枝杆菌特异性的Thl7反应比率的下有关［37］。同时也有研究表明Thl7参与抗结核保护性免疫。人类感染结核分支杆菌可以诱导Thl7产生，但在结核病患者中，INF－γ、IL－2等细胞因子会抑制Thl7的产生［37］。

2.2.3 Treg细胞

CD4＋CD25＋FoxP3＋T细胞是一类具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg细胞）。Treg细胞能够抑制其他自身免疫细胞，保持机体自身耐受，防止自身免疫性疾病的产生，但这也削弱了机体对感染病原菌的免疫抑制反应［38－40］。研究表明［38－41］，CD4＋CD25＋FoxP3＋调节T细胞分泌的IL－10和TGF－β1能抑制干扰素（IFN）－γ介导的杀结核分支杆菌作用，有效减弱炎症反应，从而有助于结核分支杆菌生存［32］。在肺结核患者，机体抗结核免疫反应增强，但增多的CD4＋CD25＋FoxP3＋调节T细胞抑制了抗结核菌感染的免疫力，使结核菌在体内长期生存、感染呈慢性化表现。这样虽然削弱了机体杀灭结核菌的免疫力，但这也使机体免遭过强的抗结核免疫反应导致的免疫病理损害，达到保护性的抗结核免疫与机体免疫病理损害之间的平衡，推测它们之间的平衡可能与结核的发生、发展及转归有密切关系，有待今后进一步深入研究。

2.2.4 CTL细胞

CTL细胞，即细胞毒性T细胞，表达CD8抗原，发挥细胞毒作用。当数量大，毒力强的结核分支杆菌进入巨噬细胞，使其感染并丧失免疫杀菌能力，结核菌能在巨噬细胞内繁殖，并随血流分布到身体其他器官，此时，吞噬细胞成为结核菌的保护伞，此时的巨噬细胞成为吞噬病原体失去免疫活性的靶细胞［42］。靶细胞处理内源性抗原，表达与MHCⅠ类分子相结合的抗原信息，递呈给TCL细胞，形成对相应抗原具记忆和免疫反应能力的CD8＋细胞；与MHCⅠ类分子相结合的抗原信息信息只能被CD8＋T细胞识别，而CD4＋T细胞不能识别。CD8＋T细胞识别靶细胞抗原后，CD8＋细胞增殖且产生细胞毒效应，生成穿孔素、颗粒酶及颗粒溶素等杀菌成分，溶解失去免疫活性的靶细胞，细胞内结核菌失去了保护，附近活化的吞噬细胞、杀伤T细胞可将其杀灭。CD8＋细胞在抗结核保护性免疫中也发挥着重要的作用［42］。

2.2.5 CD4＋CD8＋双阳T细胞（DPT细胞）

CD4＋CD8＋双阳T细胞在胞内感染性疾病的保护性免疫中发挥一定的作用，已经得到国内外研究的证实［43］。雷建平等学者指出CD4＋CD8＋双阳T细胞是抗结核保护性免疫细胞，主要通过产生并释放细胞毒性细胞因子（穿孔素、颗粒溶素、颗粒酶等）杀灭和清除细胞内外结核菌及其留持菌，尤其是PFN－颗粒溶素途径可直接杀灭细胞内持留菌并保护免疫细胞［44］。

3.小结

固有免疫和适应性免疫，体液免疫和细胞免疫在抗结核免疫中都发挥着重要的作用，他们相辅相成，相互促进，缺一不可。结核分支杆菌进入机体后所产生的免疫应答极其复杂，机体抗结核免疫机制仍待进一步研究，结核病发病率的升高及耐药性的产生，都为我们医务工作者敲响了警钟，只有不断完善结核菌的免疫机制，才能从根本上解决临床上出现的难题。

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Pulmonary tuberculosis and Immune response

GAO Qiong－yao，HU Cai－lian，etal，Yanan Univercity Affiliated Hosipatal，Yanan 716000Shanxi CHINA

Tuberculosis is a chronic infectious disease caused by mycobacterium tuberculosis，In recent years，the research results show that tuberculosis is closely related to the human body immunity levels，now，we give a review of the relationship。

Pulmonary tuberculosis；Immune response

R392

B

1009－6019（2015）08－0061－03