深度水解蛋白配方奶在早产儿中的临床研究

尹莉萍，唐月华，陈艳，韩季楠，唐洪丽

(东南大学附属中大医院 儿科，江苏 南京 210009)

·论 著·

深度水解蛋白配方奶在早产儿中的临床研究

尹莉萍，唐月华，陈艳，韩季楠，唐洪丽

(东南大学附属中大医院 儿科，江苏 南京 210009)

目的:探讨深度水解蛋白配方奶(EHF)对胎龄≤34周的早产儿在新生儿监护病房(NICU)住院期间的临床效果。方法：收集胎龄≤34周入院前尚未开始任何肠内喂养的早产儿118例，随机分为两组，观察组喂养EHF(n=58)；对照组喂养普通早产儿配方奶(SPF)(n=60)至出院，并制定严格的剔除标准。早产儿在NICU住院期间，根据胎龄、体重、病情规范肠内喂养时间、喂养方式、初始喂养奶量与添加速度、肠外营养液量与成分，记录喂养不耐受(FI)、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、肠外营养相关性胆汁淤积症(PNAC)的发生例数以及每日肠内外营养情况及排便情况，监测体格生长发育指标。结果：最终进入研究分析的早产儿101例，观察组50例，对照组51例。观察组FI的发生率显著低于对照组(P<0.05)，但两组在NEC、PNAC的发生方面差异无统计学意义(P>0.05)。两组在开奶时间方面差异无统计学意义(P>0.05)，且观察组肠外营养总时间、达全肠内营养时间、NICU住院时间都短于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组平均每日排便次数显著增多(P<0.01)，胎粪排尽时间显著缩短(P<0.01)。两组在NICU住院期间体重日增长速率(g·kg-1·d-1)、身长周增长速率(cm·周-1)、头围周增长速率(cm·周-1)方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论：胎龄≤34周早产儿在NICU住院期间喂养EHF可减少FI发生，促进排便，缩短胎粪排尽时间，并且与喂养SPF相比，早产儿的体格生长发育指标差异无统计学意义。

深度水解蛋白配方奶； 早产儿； 喂养不耐受； 生长发育

早产儿胃肠道功能发育不成熟，极易发生一系列消化问题，如喂养不耐受(feeding intolerance，FI)、胃食管返流(gastroesophageal reflux，GER)、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、胎粪排出延迟等。既往研究显示深度水解蛋白配方奶(extensively hydrolyzed formula，EHF)有利于早产儿胃肠道耐受，可减少FI等发病率[1]，尽快达到全肠内营养，减少肠外营养时间和肠外营养导致的一系列并发症，如肠外营养相关性胆汁淤积症(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)。本研究用EHF喂养34周内早产儿，研究EHF与普通早产儿配方奶(standard preterm formula，SPF)相比能否减少FI发生率、有利早产儿排便，以及能否满足早产儿在新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)住院期间的营养需求。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究通过东南大学附属中大医院临床研究伦理委员会审查。收集2013年6月至2014年2月在东南大学附属中大医院NICU住院的118例早产儿，均征得早产儿监护人同意并签署书面知情同意书，然后将这些早产儿随机分为观察组(喂养EHF,n=58)和对照组(喂养SPF,n=60)。入组标准：(1) 胎龄≤34周；(2) 未开始任何肠内喂养；(3) 入院时心血管、血液、神经系统稳定。剔除标准：(1) 肠内喂养前出现呕吐、腹胀、消化道出血；(2) 消化道畸形、遗传代谢性疾病、染色体异常疾病及其他严重先天性异常疾病；(3) 肠内喂养前心血管、血液、神经系统不稳定(如休克、弥漫性血管内凝血、频繁抽搐、昏迷)；(4) 出现肾功能衰竭；(5) 检查显示严重颅内出血或脑积水；(6) 使用影响胃肠蠕动和胃酸分泌药物；(7) 发生NEC Ⅲ期需要转院手术；(8) 死亡或提前出院。根据以上剔除标准，最终进行随访的早产儿共101例，观察组50例，对照组51例，随访2周期间无一例失访，随访率100%。

1.2 研究方法

1.2.1喂养时间 一般为生后24 h内喂养，出现以下情况者则推迟到生后48 h内喂养：(1) 出生体重<1 000 g;(2) 出生时有明显窒息史(Apgar评分≤5分);(3) 需气管插管机械通气等。

1.2.2喂养方式 两组均采用经口或管饲间歇喂养，每2 h喂养1次；<32周管饲喂养，每次喂养前回抽胃内容物了解胃残留量及性质；32～34周用经口奶瓶喂养，吸吮力弱但胃排空正常者先经口喂养，再管饲剩余奶液。

1.2.3根据出生体重制定初始喂养奶量及添加速度 见表1。

表1 初始喂养奶量及添加速度

1.2.4肠外营养 根据日龄、体重、肠内营养量计算肠外营养所需液量、热卡及各种成分需要量，所有肠外营养均采取“全合一”静脉营养，在医院静脉营养配制中心超净台内统一配制后经外周静脉或中心静脉输液泵24 h均匀输入。监测血糖调整静脉营养液糖浓度和速度，控制患儿血糖在3.0～7.0 mmol·L-1。

1.3 观察指标

(1) NICU住院期间FI、NEC、PNAC的发生情况。(2) 肠内外营养及排便情况：每日肠内外营养液量(ml)及热卡(kcal)、达全肠内营养时间(d)、肠外营养总时间(d)；每日大便次数、胎粪排尽时间(h)；胃残留量(ml)及性质、呕吐次数及性质、腹胀情况。(3) 体格生长发育指标：入院时、出院时、出院后2周均测量体重、身长、头围1次，住院期间每日1次测量体重，每周1次测量身长、头围，使用婴儿电子称测量体重，精确到10 g，量床测量身长，软尺测量头围，均精确到0.1 cm，计算出院时和出院后2周每位早产儿的体重日增长速率(g·kg-1·d-1)、身长周增长速率(cm·周-1)和头围周增长速率(cm·周-1)。

1.4 相关疾病诊断标准

(1) FI诊断标准[2]：符合以下6项中的任何1项即可诊断FI：①胃残留液>前次喂养量的50%；②呕吐≥3 次·d-1，或呕吐物为胆汁样；③胃残留液或呕吐液为胆汁样或咖啡渣样物；④腹胀(24 h腹围增加≥1.5 cm，伴肠型)，排除因nCPAP使用导致的腹胀；⑤需要禁食>2顿；⑥便血或大便隐血阳性，根据患儿全身情况、血液指标及腹部X线检查排除NEC。(2) NEC诊断标准参照《实用新生儿学》中NEC修正BELL分期标准[3]。(3) PNAC诊断标准[4]：①肠外营养持续≥14 d；②血清直接胆红素(DB)>34 μmol·L-1；③临床上出现皮肤黄染、肝脾肿大、转氨酶水平增高和(或)大便颜色变浅；④排除其他原因引起胆汁淤积的疾病(引起胆道梗阻的各种胆道发育畸形、遗传性代谢性疾病及细菌、病毒感染引起的肝炎)。

1.5 统计学处理

应用SPSS 18.0统计软件包对数据进行整理分析。计量数据资料用均值±标准差表示，分析采用t检验或Mann-Whitney秩和检验。计数资料用例数、百分比描述，分析采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

按照剔除标准，最终进入分析的研究对象共101例，观察组50例，对照组51例。

2.1 两组基本资料比较

两组在胎龄、性别、分娩方式、5 min Apgar评分、孕母高危因素、生后需要机械通气(MV)或经鼻持续气道正压通气(nCPAP)、出生体重<1 500 g构成比、小于胎龄儿构成比、出生体重、出生身长、出生头围等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组早产儿基本资料比较

2.2 两组早产儿在NICU住院期间营养相关性并发症的发生构成比比较

观察组FI的发生率显著低于对照组(P<0.05)，但NEC、PNAC的发生与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组早产儿在NICU住院期间营养性相关性并发症的发生构成比比较

注：a、b为Fisher确切概率法计算;括号中为所占百分比

2.3 两组早产儿在NICU住院期间肠内外营养及排便情况比较

观察组肠外营养总时间、达全肠内营养时间、NICU住院时间都短于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)，观察组平均每日排便次数显著增多(P<0.01)，见表4。因胎粪排尽时间呈非正态分布，采用Mann-Whitney秩和检验，观察组胎粪排尽时间为73.19 h(95%CI65.86～80.52)，对照组胎粪排尽时间为104.02 h(95%CI92.45～115.59)，显示观察组胎粪排尽时间较对照组显著缩短(P<0.01)。

表4 两组早产儿在肠内外营养、住院时间及排便方面的比较

2.4 两组早产儿在NICU住院期间体格生长发育指标比较

两组早产儿在NICU出院时的体重、身长、头围比较差异均无统计学意义(P>0.05)，且两组在NICU住院期间的体重、身长、头围增长速率比较差异也均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 两组早产儿出院时生长发育指标及住院期间生长速率方面比较

2.5 两组早产儿从NICU出院后2周的生长速率比较

两组早产儿从NICU出院后2周均进行1次随访，测量体重、身长和头围，两组早产儿的生长速率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组早产儿从NICU出院后2周的生长速率比较

3 讨 论

WHO报道2010年[5]全球早产儿平均发生率达11.1%，中国早产儿发生率虽<10%，但因中国是世界上人口最多的国家，包括中国在内的10个国家中早产儿的数量占全世界的60%。中国早产儿的死亡率也很高，2000～2008年我国小于5岁死亡儿童中早产儿占14%～15%[6]，且胎龄越小，出生体重越低，死亡率越高。

新生儿肠内营养需要有有效且协调的吸吮-吞咽、胃排空、肠蠕动和营养物质的消化吸收才能完成，而早产儿的这些功能发育都不成熟，胎龄小于32周的早产儿吸吮-吞咽-呼吸动作很不协调，一般要到34～35周才能出现协调的营养性吸吮[7]。胃肠道蠕动能力也很弱，胎龄<32周的早产儿十二指肠缺乏消化间期移行性运动复合波(MMC)传播[8]，34周后才能逐渐出现清晰和越来越多的MMC。早产儿消化酶的发育也很不成熟，胃酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶分泌不足，活性低下，这减弱了胃肠道水解蛋白成多肽和氨基酸的能力[8]，胰脂肪酶和十二指肠胆汁酸浓度也很低[9]，降低了肠道对脂质的吸收，尤其是长链脂肪酸。以上机制导致早产儿胃排空时间及肠道转运时间延长，易发生肠内营养吸收不足导致宫外生长发育迟缓(EUGR)。肠内营养不能满足生长发育时就需要进行肠外营养，以满足早产儿的暂时营养需要，但长期肠外营养带来一系列问题，如并发感染、PNAC等。那么如何解决早产儿较高的营养需求与较低的胃肠道耐受性之间的矛盾，目前已有一系列营养策略，如母乳喂养[10]，尽早肠道微量喂养，尽快达到完全肠内营养，从而缩短肠外营养时间。

水解配方奶是通过生物裂解酶、加热、超滤等特殊工艺将奶粉中的蛋白质水解为多肽、短肽和游离氨基酸，美国儿科协会(AAP)将短肽分子量低于3 000 Da的配方称为EHF[11]。既往研究[12-13]发现,EHF的胃排空时间明显快于普通配方奶。Mihatsch等[14]用胭脂红作为排泄物标志，发现EHF的胃肠通过时间为9.8 h，而SPF的胃肠通过时间为19 h。Siegel等[15]发现每百毫升提供热卡越高的奶粉胃排空时间越慢，配方奶粉中酪蛋白含量越高胃排空时间越慢[16]。EHF有利于早产儿胃肠道耐受的主要机制归纳如下：(1) 促进胃排空[12-13]；(2) 加速胃肠运输[14]；(3) 降低阿片受体激动剂-乳蛋白的活性[17]；(4) 诱导胃动素(MOT)、胃泌素(GAS)分泌[18]。本研究使用的EHF不含酪蛋白，每100 ml提供66 kcal，渗透压250 mOsmol·L-1，SPF为60%乳清蛋白和40%酪蛋白每100 ml提供80 kcal，渗透压360 mOsmol·L-1，结果发现观察组FI发生率显著低于对照组(24%，43.14%)，胎粪排尽时间明显缩短，平均每日排便次数显著增多，这均与以上机制有关。两组的NEC和PNAC发生率差异无统计学意义，这可能与此病发生率较低、本研究样本量少有关。本研究结果显示EHF喂养组的肠外营养时间、达全肠内营养时间、NICU住院时间虽然都短于对照组，但差异均无统计学意义，考虑与EHF每百毫升提供热卡低于SPF有关，并且早产儿在NICU住院时间长短还与早产儿合并的各种疾病密切相关。

早产儿在NICU的生长常参照正常胎儿在宫内的生长速率[19]，要求平均每日体重增长15 g·kg-1，每周身长增长1 cm，每周头围增长0.5～1.0 cm，国内Ding等[20]指出早产儿早期理想的生长速率是每日体重增加12～16 g·kg-1，每周身长增长0.8～1.1 cm，每周头围增长0.5～1.0 cm。欧洲胃肠营养与肝病学会(ESPGHAN)还推荐[21]：<1 000 g早产儿所需蛋白/能量(P/E)为3.2～4.1 g·(100 kcal)-1，1 000～1 800 g早产儿P/E为3.2～3.6 g·(100 kcal)-1，且胎龄越小[22]，对蛋白质的需求越高。本研究中EHF的P/E值仅为2.42 g·(100 kcal)-1，明显低于SPF提供的P/E值3.25 g·(100 kcal)-1，虽然既往很多研究[23-27]证实EHF能满足早产儿NICU住院期间的生长发育。余慕雪等[28]通过多中心临床对照研究也发现EHF并未增加早产儿出院时EUGR的发生。本研究发现两组早产儿在NICU出院时的身长、头围周增长速率均能符合早产儿理想的生长速率，但两组的体重日增长速率均低于理想生长速率，而出院2周后的平均每日体重增长>15 g·kg-1，提示这些早产儿在NICU住院期间体重增长缓慢，这可能与早产儿存在明显的生理性体重下降及合并其他疾病有关。我院范圆圆等[29]研究发现早产儿恢复至出生体重的平均时间为(11±5)d，因此作者认为从早产儿恢复至出生体重后开始计算体重增长速率能更好反映营养摄入对体重的影响，本研究中有早产儿在出院时尚未恢复出生体重，无法比较两组早产儿恢复出生体重后的增长速率，虽然所有早产儿在出院后均进行了2周的生长发育随访，但这些早产儿出院后选择了不同的乳液形式或品牌，影响因素多，可比性差。以上所有的研究包括本研究均没有在早产儿出院后进行规范的长期的生长发育随访，因此,在NICU住院期间喂养EHF是否会对早产儿出院后的体格生长发育以及神经精神发育产生影响尚需长期随访研究。

综上所述，≤34周早产儿在NICU住院期间喂养EHF可减少FI的发生率、促进胃排空、加快胃肠转运、有利排便，并且与SPF相比不影响早产儿在NICU住院期间的体格生长发育。

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Application of extensively hydrolysed formula in preterm infants

YIN Li-ping，TANG Yue-hua，CHEN Yan，HAN Ji-nan，TANG Hong-li

(DepartmentofPediatrics，ZhongdaHospital，SoutheastUniversity，Nanjing210009，China)

Objective： To investigate the clinical application of extensively hydrolyzed formula for the preterm infants(gestational age≤34 weeks)during hospitalization in neonatal intensive care unit(NICU). Methods: The preterm infants(gestational age≤34 weeks)， hospitalized in NICU between June 2013 to February 2014， who hadn’t been fed enterally， were randomly divided into two groups: the observation group and the control group. Totally 118 cases were admitted to the study. 58 cases in the observation group were fed with the extensively hydrolyzed formulas， 60 cases in the control group were fed with standard preterm formulas till discharge. During hospitalization in NICU， according to the gestational age， weight and the condition， feedings were well regulated(time， pattern， the initial feeding amount， adding speed， the fluid volume and composition of parenteral nutrition). Meanwhile， we recorded the cases of feeding intolerance(FI)， necrotizing enterocolitis(NEC)， parenteral nutrition associated cholestasis(PNAC). Apart from that， physicians in charge of the infants frequently recorded parenteral and enteral nutrition and defecation， simultaneously monitored the growth and development indicators. Results: The preterm infants who enterd the final study were 101 cases. Among them， there were 50 cases in the observation group and 51 cases in the control group. Compared with the control group， the cases of FI were significantly lower in the observation group(P<0.05). While between the groups， the cases of NEC， PNAC were not statistically significant(P>0.05). The time of reaching full enteral feeding， parenteral nutrition， and hospitalization in NICU of the observation group were shorter than those of the control group， but the differences were not statistically significant(P>0.05). Compared with the control group， time of defecating meconium was shorter(P<0.01)， daily stool frequency increased(P<0.01). Growth velocity rates in weight(g·kg-1·d-1)， length and head circumference(cm·week-1)were not significantly different during hospitalization(P>0.05). Conclusion: Feeding the preterm infants(gestational age≤34 weeks)with extensively hydrolyzed milk protein formula can promote bowel movement of premature infants， shorten the time of defecating meconium， reduce the cases of FI. Furthermore， compared with the preterm infants feeding with SPF， physical growth and development indicators relatively show no differences．

extensively hydrolyzed formula; preterm infant; feeding intolerance; growth and development

2015-03-13

2015-04-08

尹莉萍(1977-)，女，江苏丹阳人，主治医师，公共卫生硕士。E-mail:1035012153@qq.com

唐洪丽 E-mail:thl1215@163.com

尹莉萍,唐月华,陈艳,等.深度水解蛋白配方奶在早产儿中的临床研究[J].东南大学学报:医学版,2015,34(4):546-551.

R722

A

1671-6264(2015)04-0546-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．011