低剂量螺旋CT肺癌筛查研究现状及进展

朱海雪，徐秋贞

(东南大学附属中大医院医学影像科,江苏南京 210009)

·综 述·

低剂量螺旋CT肺癌筛查研究现状及进展

朱海雪，徐秋贞

(东南大学附属中大医院医学影像科,江苏南京 210009)

近年来随着环境与空气质量的不断下降，肺癌死亡居高不下，已跃居全球范围内癌症死因的首位，而在我国近两年肺癌已成为恶性肿瘤死亡之首，且绝大部分肺癌发现时已到中晚期，其5年生存率在15%左右。尽管肺癌的5年生存率极低，但是由于早期肺癌筛查在美国的开展，早期肺癌5年生存率已达到90%以上，因此早诊断、早治疗是提高肺癌患者生存率的关键。低剂量螺旋CT应用于肺癌的早期筛查，其随机对照试验研究结果显示可降低20%肺癌死亡率，本文中作者主要就低剂量螺旋CT肺癌筛查的现状、问题及最新研究进展进行综述。

低剂量螺旋CT； 肺癌； 筛查

肺癌作为当今社会威胁人类生存健康的首要癌症死亡原因，其极低的5年生存率是其高致死率的重要因素。而对于绝大多数患者，造成这个结果的主要原因则是对应的更低的早期诊断率。故而，在加强预防的同时，目前当务之急则是提高肺癌的早期诊断率。在众多肺癌早期筛查的可行方案中，目前关注最高的则是通过低剂量螺旋CT(LDCT)进行肺癌筛查，因为其较高的病灶检出率、准确的解剖学定位以及快捷方便的操作技术，使之更适合在高危人群中推广。

1 肺癌筛查的现状及背景

1.1 肺癌筛查的必要性

近年来工业化社会的发展及环境空气质量的下降，肺癌的发病率呈逐年递增趋势。目前在全球范围内，肺癌在引起男性癌症死亡原因中位于首位，在女性中位列第2[1]。据统计，在美国每天约有450人死于肺癌，其数量在乳腺、直肠及前列腺相关癌症的总和之上[2]。统计结果显示，在中国肺癌无论从性别还是地域而言，均为造成癌症死亡的首要原因[3]。肺癌的死亡率如此之高与其确诊病例的5年低生存率相关，肺癌的5年生存率在各个国家不尽相同，普遍在5%～15%之间[1，4]。

造成肺癌如此之低的5年生存率，归根究底是早期肺癌的检出率低。有关临床研究显示，绝大数的早期肺癌(尤其是ⅠA期)是没有明显临床症状的，因而当已有相关症状的患者前去就诊时绝大多数已发展至中晚期，而此阶段的患者中适合通过手术进行治疗的比例不足25%[5]。已有相关研究表明，在美国只有15%的肺癌患者能够在早期得到诊断，而约有50%的患者在确诊时已发展至Ⅳ期[4]。由此可知，要降低肺癌死亡率并改善肺癌患者的生存质量，主要是提高肺癌的早期诊断率。日本一项在日立医疗领域的LDCT肺癌筛查的长期预后调查显示，对于ⅠA期接受手术治疗的患者，其5年生存率可高达97%[6]。

1.2 LDCT肺癌筛查的现状

吸烟在造成肺癌的危险因素中尤为重要，在肺癌的一级预防措施中戒烟不容忽视。然而想要在短期内降低烟草的流行率存在非常大的困难[7]，而相关研究也显示，对于有过长期吸烟史的人群，无论戒烟与否，其发生肺癌的危险性仍较从不吸烟者普遍增高。因此，要提高肺癌患者的生存率及生存质量，关键是要改进技术，提高早期肺癌的检出率。

目前早期肺癌的检出主要依靠肺癌筛查。肺癌筛查的概念最早出现于20世纪50年代，由Mayo在他的有关肺癌筛查项目(Mayo lung pro LP)中提出[8]，而这也是早期最有权威的肺癌筛查研究。该研究的主要原理是将胸片X线(Chest X-ray)与痰细胞学检查相结合，并将所得结果与非筛查组进行比较，从而得出结论[9]。近年来，鉴于 CT技术的不断提高与发展，兼之胸片X线的低敏感性及特异性、高漏诊或误诊率以及痰细胞学检查的局限性[10]，因此就现阶段而言，关于早期肺癌筛查的讨论热点主要是LDCT肺癌筛查，而其作为肺癌二级预防的重要地位也已经在许多国家和地区得到认可。

2 LDCT肺癌筛查技术

2.1 技术简介

LDCT应用于肺癌筛查的方案首次提出始于20世纪90年代[11]，而关于LDCT的肺癌筛查的文献报道近年来也是大量涌现。在扫描过程中，LDCT进行肺癌筛查的主要原理是利用其放射线剂量与管电流的线性关系，当保持其他参数不变时，通过降低管电流和管电压来降低放射剂量。而肺作为具有天然良好的密度对比的含气组织，可在保持扫描图像质量的同时降低扫描剂量，从而实现薄层重建，使LDCT应用于肺癌筛查成为可能[12]。

对于相关技术要求，虽然目前研究采用的扫描参数有所差异，但在选用扫描方式时主要是综合辐射剂量与病灶显示两方面进行考虑，原则上选择辐射剂量最小并且能够显示出早期微小病灶的扫描序列式是最优的方案。目前国内外对于参数的选择存在一些细微的差别，但总体差异不大，多数的扫描参数选择范围如下：扫描层厚5～10 mm、螺距1.0～1.5、电流10～30 mA、电压120 kV。

2.2 受试人群的选择

鉴于LDCT的特有的X线生物学特性，兼顾其成本收益，LDCT肺癌筛查的相关研究项目主要在高危人群中开展。目前对于LDCT筛查肺癌的研究较多，根据研究方向侧重点的不同，对于人群的选择标准也存在一些差异，但主要还是集中根据年龄及吸烟情况进行划分选择，也有少数研究将性别差异纳入其中，本文中暂不予讨论。

在相对早期的法国Blanchon等[13]的肺癌筛查研究项目中，其选择受试对象的年龄在50～75岁之间，且有持续吸烟史(要求每天吸烟大于15支、持续20年或之前有吸烟史但戒烟不超过15年)的无症状人群；日本一项在日立医疗领域的LDCT肺癌筛查的长期预后调查[6]的研究对象为年龄在50～69岁的无症状人群；而在纽约的ELCAP研究项目[14]中，选择受试者的年龄在60岁以上，同时每年吸烟大于等于10包的人群；在一项调查以色列人LDCT筛查肺癌的收益成本研究[15]中选择的人群则为45岁以上并有中-重度吸烟史的人群；而在另一项LDCT筛查早期肺癌临床意义及收益成本的研究[16]中，选择人群则为55岁以上，目前吸烟或存在10年以上或20包·年-1吸烟史且无其他恶性肿瘤的无症状人群；欧洲一项有关LDCT肺癌筛查研究[17]则选用的是55～69岁，大于20包·年-1的吸烟史且无症状的人群。而在诸多研究中影响最为广泛的美国2011年报道的全国肺癌筛查试验(National Lung Screening Trial，NLST)项目中[18]，选择的研究对象为年龄在55～74岁且吸烟史大于30包·年-1的无肺癌病史的无症状人群。

以上研究的筛查人群选择虽然略有差异，但总体范围仍固定在一个区间内，即年龄区间在55～75岁并且有长期吸烟史的无症状人群是进行LDCT筛查的主要高危受试人群。

2.3 相关研究进展

在目前诸多关于LDCT肺癌筛查的研究中，已广泛认可并产生实际影响效应的是美国2011年报道的NLST项目，该项目一共选取的受试人数为53 454人，是目前为止所有随机对照试验中样本研究量较大并且结果已经公布的的研究项目。该研究的平均随访时间为6.5年，通过每年1次的定期随访筛查，对比LDCT与X线的结节检出率、最终的肺癌诊断数及肺癌死亡率。在该试验中，通过LDCT与X线胸片诊断的人数分别为1 060人与941人。该项目最终得出的结果显示，LDCT筛查组的肺癌死亡率为247人·10万人年-1，而X线胸片筛查组则为309人·10万人年-1，通过比较发现，LDCT在降低肺癌死亡及总死亡率上存在显著成效，而其总死亡率的降低则主要归因于肺癌死亡的降低[18]。该研究首次有力证实了LDCT肺癌筛查可以降低肺癌死亡率，在此领域具有里程碑式的意义。2013年，美国癌症协会和美国预防卫生服务工作组已认可对高危人群进行LDCT肺癌筛查的提议[19-20]，这也标志着LDCT肺癌筛查时代的到来。

2.4 筛查结果的处理

对于LDCT肺癌筛查发现结节的后续处理是目前研究的重点，因为这关系到患者的生存率及生活质量，故而，对于发现的阳性结果进行准确的鉴别并对之做出合理的处理，既是LDCT肺癌筛查的难点，同时也是其关键意义所在。

对于肺结节的诊断，目前研究指标主要包括其直径、体积大小以及内部密度这3项。在已报道的相关基线肺结节的筛查率相关研究中，随机对照和队列研究实验得出的结果分别为2%～30%、5%～51%[21]。此外，不同研究对于肺结节阳性指标的判断也存在一定差异。例如，在NLST研究中将直径≥4 mm的新生结节定义为阳性，而ELCAP 研究中其阳性的分界线则为5 mm，但在NELSON研究中则以结节的体积作为评估，其阳性标准为新生结节>500 mm3[22]。部分相关筛查研究中对于阳性结节的判定及处理原则[23]见表1。

表1 3组筛查试验中有关阳性结节的判定及相关处理原则

Tab 1 Nodules management principles in three groups of different screening trials

在相对较早期的一些研究中，对于非实性结节的关注度涉及较少。而随着近几年肺癌筛查研究的大量涌现，研究者们对于结节本身的性质与肺癌分型的关注度有所提高，尤其是随着近几年有关各类型肺癌分占比例的变化，肺癌的分类方法也发生变化，由此也导致了研究者们对于早期结节的分型处理也有了更多的认识，根据V.1.2014 NCCN肺癌筛查指南，在放射诊断医师的报告中应体现出所有结节的以下特征:大小、密度、钙化形式脂肪含量、形状、边缘、肺段位置、图像所在层数和近期变化比较；而对于筛查中所发现的结节判定及处理原则也做出了相应改动[24](表2)。

表2 结节诊断简略汇总(改编自NCCN指南线)

Tab 2 Diagnosticwork-upsummary (adapted from NCCN guidelines)

3 LDCT肺癌筛查存在的问题

3.1 假阳性与过度诊断

虽然关于LDCT肺癌筛查的可靠性已有大量研究报道证实，特别是对于ⅠA期肺癌，LDCT更是表现出较高的检出率[11]。然而，伴随着少数恶性结节检出的同时，许多良性结节以及大量性质难以确定的结节也随之检出，过高的假阳性率也因此难以避免。在前文提到的NLST研究中，实验得出LDCT组的3轮阳性结节筛查率分别为27.3%、27.9%和16.8%，其总阳性率为24.2%，在这其中的假阳性结节比例高达96.4%[18]。由于许多患者在检出阳性结节后要进行后续检查，这无疑会给受试者带来心理与经济的双重负担。而在基线筛查的随机对照实验中，相关Meta分析研究也表明干预组的假阳性危险度明显高于对照组[25]。综上所述，筛查过程中居高不下的假阳性率是目前多数研究者面临困扰的问题。

与此同时，过度诊断也是LDCT肺癌筛查中一个不可忽视的问题。目前，长期随机对照实验(randomized controlled trials，RCT)作为估计过度诊断在肺癌筛查中作用的主要方法已有相关研究进行报道[26]。在日本早前一项有关LDCT与X线胸片肺癌筛查灵敏性与特异性对比的研究中，通过长期随访平行对照组，比较各组发病率的检测方法得出LDCT组与X线胸片组的灵敏度分别约为88.9%、78.3%，但当改用发生率的方法计算时得出的结果则分别为 79.5%、86.5%[27]，由此可见过度诊断的确在LDCT筛查中起到一定作用。

3.2 对受检者的影响

对于接受LDCT肺癌筛查的患者，首先需要考虑的是对其的心理影响，其次则是日常生活的影响。有学者在对于受试人群选择的研究中发现LDCT肺癌筛查的高阳性率对于受试人群的确存在一定的心理影响，容易给受试者造成情绪焦虑[28]。然而在有关其长期效应的研究报道中，则发现该焦虑或影响绝大多数均为短期效应[29]。目前为止，尚未有可靠研究证实肺癌筛查的阳性率是否对受试者有明显生活质量上的影响。

在LDCT肺癌筛查对受试者日常生活的影响中，目前主要关注的是对其戒烟情况的影响。早前虽已有相关非对比性研究报道显示，LDCT筛查受试者的总体戒烟率在10%以上[30]，特别是在结果异常的受试者中戒烟率值更高[31]；然而，在NELSON项目中，研究者在比较了550名结果阴性与440名结果不确定的男性受试者的调查问卷后发现，这两者的戒烟率差异无统计学意义(P=0.26)[32]。因此，对于LDCT筛查是否能够影响戒烟率目前尚不足定论。

3.3 LDCT筛检的成本效益

虽然大量的研究已经证实了LDCT肺癌筛查相对于非肺癌筛查明显降低了肺癌死亡率，但是由于其较高的成本，故对于能否将之普遍应用于筛查仍存在较大争议。且已有相关研究显示，对于有过吸烟的人群而言，女性所患肺癌的比率约为11%，男性则相对较高约为17%，因而，要提高其成本效益，关键在于甄选合适的受试人群及受检时间。

许多研究都已证实了LDCT肺癌筛查的必要性，一项有关以色列人LDCT肺癌筛查[15]的调查表明应当将其列入财政支出款项，早前也有国内相关研究指出，更低剂量的参数可应用于大规模的体检[33]，美国目前数据估计也表明，LDCT肺癌筛查的确可以潜在之中避免相当一部分肺癌患者的死亡[34]。然而，考虑到其过高的成本，想要使之在全球范围内广泛应用依然存在较大阻力。

4 问题与展望

自2011年美国NLST有关LDCT肺癌筛查的研究项目报道以来，LDCT在肺癌筛查中的意义与地位已经得到广泛认可，但对于LDCT的肺癌筛查依然有许多地方有待完善。除了在上文中已经提到的高假阳性率、过度诊断以及成本效益等有关问题外，在LDCT肺癌筛查的研究中，关于阳性结节的分型处理及肺癌早期生物标志物依然有待发掘。目前已有相关研究证实以GGO为主要特征的肺腺癌通常具有EGFR突变倾向，而对于结节中实性组分的间期性改变可能与p53基因的失活有关[35]；也有相关报道指出对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者，其相关CT表现也具有一定的特异性[36]，这些都将对肺癌的早期诊断及相关治疗给出意见。然而，由于目前尚未有足够的前瞻性及随机对照研究验证，因而绝大部分早期肺癌标志物尚不能应用于筛查。

随着CT检查及处理技术的不断提高，LDCT肺癌筛查中的各种不足也将得到不断完善，尤其是近几年对于肺结节体积测量研究的进展以及分子生物学中相关的敏感且具有特异性的早期肺癌生物标志物的应用，也给早期肺癌筛查带来了新的转机，这必将会为LDCT肺癌筛查及早期肺癌诊断带来新的革新力量，成为LDCT肺癌筛查的新热点。

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2015-02-04

2015-03-19

朱海雪(1988-)，女，江苏徐州人，在读硕士研究生。E-mail:jingxuetian@163.com

徐秋贞 E-mail：xuqiuzhen831@sina.com。

朱海雪,徐秋贞.低剂量螺旋CT肺癌筛查研究现状及进展[J].东南大学学报:医学版,2015,34(4):660-665.

R734.2; R814.42

A

1671-6264(2015)04-0660-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04.037