棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症的疗效与安全性

李英梅，王立娜，孙文斌，杨春强

棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症的疗效与安全性

李英梅1，王立娜1，孙文斌2，杨春强1

目的 探讨棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症的疗效与安全性。方法 选取36例精神分裂症患者为实验组，同时选择与实验组诊断相同、阳性与阴性症状量表(PANSS)评分差异≤5分的33例为对照组。实验组给予肌内注射棕榈酸帕利哌酮，每月1次；对照组给予口服帕利哌酮，1次/d，1周内逐步加至9 mg/d。观察两组治疗前后PANSS评分、显效率及不良事件发生情况。结果 实验组和对照组治疗后PANSS评分与基线比较，均降低，差异有统计学意义(F=307.8，P<0.01)；两组间比较，差异无统计学意义(F=3.557，P=0.06)。治疗24周后，实验组显效26例，显效率为81.3%，无一例复发，对照组显效27例，复发1例，显效率为84.4%，两组显效率比较，差异无统计学意义；两组不良事件发生率比较差异无统计学意义。结论 注射用棕榈酸帕利哌酮治疗精神分裂症效果明显，与口服帕利哌酮疗效相当，且不良反应较轻，可作为精神分裂症治疗的一种良好选择。

棕榈酸帕利哌酮；精神分裂症；治疗

当前，精神分裂症的维持治疗仍是精神科医师面临的一道难题。以往研究显示，精神分裂症患者出院后1年的用药依从率仅为50%～60%[1，2]，2年后依从率约为25%，即使是新型抗精神病药，依从率也不能令人满意[3]，而依从性差正是精神分裂症复发的一个重要原因[4]。传统抗精神病药的长效针剂在一定程度上能提高治疗的依从性，但其不良反应及体内吸收和贮存的不稳定性限制了临床应用[5]。棕榈酸帕利哌酮，作为一种非典型的、长效抗精神病药，是帕利哌酮的棕榈酸酯，为每月一次的注射针剂，这对精神分裂症的长期维持治疗提供了一种较好的选择[6]。为了进一步了解棕榈酸帕利哌酮针剂对国人精神分裂症患者的疗效和安全性，本研究采用非随机对照研究的方法，评估棕榈酸帕利哌酮长效针剂治疗精神分裂症的疗效和用药安全性，从而为精神分裂症的治疗提供实验依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选择我院2012-01至2013-02就诊的符合纳入和排除标准的精神分裂症患者。纳入标准：符合精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)关于精神分裂症诊断标准；阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)基础评分且得分≥60分者；年龄18～65岁；性别不限；受试者(或他们的法定代理人/监护人)签署知情同意书。排除标准：有严重躯体疾病；合并其他精神病者；有药物滥用史者；怀孕、哺乳或计划在6个月内怀孕的妇女；对利培酮、帕利哌酮或其任何赋形剂已知或疑有过敏或不耐受者。因试验药物疗效不佳或不良事件退出试验的受试者为脱落病例。出现以下原因之一者即退出试验: 违反试验方案、自动退出、失访、依从性差。

选取36例精神分裂症患者为实验组，同时选择与实验组诊断相同、阳性与阴性症状量表(PANSS)评分差异≤5分的33例患者为对照组。研究方案按照《药物临床试验质量管理规范》的要求施行，并经医院伦理委员会批准试验方案和知情同意书后开始试验。实验组脱落4例，最终完成试验32例，其中男18例，女14例，18～63岁，平均(32±10)岁；对照组脱落1例，最终完成32例，其中男18例，女14例，年龄18～65岁，平均(31±11)岁。两组间人口学特征和基线水平比较，差异无统计学意义(P>0.05) 。

1.2 方法

1.2.1 给药方法及剂量 所有患者在入组后2周内逐步停用其他抗精神病药物。实验组给予棕榈酸帕利哌酮注射液(善思达100 mg/支，150 mg/支，西安杨森制药厂)，第1天三角肌内注射150 mg，第8天另一侧三角肌注射100 mg，之后每月1次三角肌或臀肌肌肉注射100 mg。对照组给予帕利哌酮片(芮达3 mg/片，6 mg/片，西安杨森制药厂)口服，6 mg/d，1周内视病情可逐渐加量至9 mg/d。两组患者治疗剂量由主管医师控制，研究者负责对患者的临床情况进行评定。

1.2.2 合并用药 在患者失眠症状非常严重时可给予酒石酸唑吡坦，该药为超短效催眠药，平均消除半衰期仅为2.4 h，故不会影响对试验药物的评价。除此之外，试验期间不得服用其他镇静催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药。

1.2.3 疗效及安全性评定指标 疗效和安全性的判断为期24周，从第8周开始，每4周访视并评估1次。用PNASS评分，根据总减分率判定药物疗效。临床疗效评定标准: 减分率≤25%为无效；26%～49%为有效；50%～74%为显效；>75%为临床治愈。减分率=(治疗后总分-治疗前总分)/治疗前总分×100%。显效率=(临床治愈+显效)/总例数×100%。采用不良反应量表(treatment emergent symptom scale，TESS)及对患者进行体格检查和实验室检查评定药物安全性。在开始试验前，所有研究者进行疗效评估工具的一致性培训，培训合格者方可进行量表评估。3名量表评估者PNASS评分一致性的ICC值为0.87。

1.2.4 中止研究标准 (1)患者自行中止治疗；(2)因不能耐受治疗而需更换药物；(3)因病情不能控制而需合并使用其他抗精神病药；(4)在病情已经控制后再次复发住院，或研究者判定患者病情复发需更改治疗方案。对前两类患者,按脱落处理；对后两类患者，在中止研究时进行最后1次PANSS评分，得分将按末次观测值结转法作为该患者此后几次测评的得分。

2 结 果

试验终结时，实验组有4例因各种原因终止治疗，其中不良事件1例，自动退出1例，失访1例，疗效不明显1例，按脱落处理；对照组1例失访，按脱落处理，复发1例。

2.1 PANSS评分 无论是ITT集还是PP集，两组PANSS评分自治疗8周均开始下降，治疗前后不同时间的PANSS评分差异具有统计学意义(F=307.8，P<0.01)，而组间PANSS评分比较，各个时间点均无统计学差异(F=3.557，P=0.06，表1)。

2.2 疗效分析 无论是ITT集还是PP集，组间疗效比较，差异均无统计学意义(表2)。PP集实验组和对照组较基线的PANSS评分改变分别为48.38和47.81，PANSS总分的改变在组间的差异的点估计值是0.56(95%CI=0.35～0.88)，因为95%CI的下限值比方案中提前规定的非劣效性界值-5更大，提示实验组治疗精神分裂症的疗效并不劣于对照组。

表1 两组精神分裂症患者治疗前后不同时间PANSS评分比较 (±s)

注；实验组采用棕榈酸帕利哌酮注射液，对照组采用帕利哌酮片；ITT指意向治疗，PP指符合方案；与基线比较，①P<0.01

表2 两组精神分裂症治疗24周末疗效比较

注；实验组采用棕榈酸帕利哌酮注射液，对照组采用帕利哌酮片；ITT指意向治疗，PP指符合方案；两组比较，ITT集χ2=1.567，P=0.667，PP集χ2=2.083，P=0.555

2.3 不良反应 治疗期间，实验组发生13例，发生率40.6%；对照组14例，发生率43.8%；两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义。两组均以体重增加为主(表3)。

表3 两组治疗精神分裂症不良反应比较 (n；%)

注：实验组表示肌注棕榈酸帕利哌酮组，对照组表示口服帕利哌酮组；两组合计发生率比较，χ2=0.064，P=0.800

3 讨 论

精神分裂症是一种常见的慢性迁延、反复发作的精神疾病，治疗目的是降低其复发率、提高社会功能与生活质量。治疗中最大障碍是患者依从性差，而中断药物治疗又很容易引起复发[7]。因此，选择疗效稳定、安全性高、依从性好的药物尤其重要。长效抗精神病药物针剂通过持续给药和常规治疗监测提高了患者依从性，有助于精神分裂症患者的长期治疗[8]。

帕利哌酮作为一种口服非典型抗精神病药，其能够有效改善精神分裂症患者的精神状态，延缓症状复发，且起效快，作用时间长[9]，是一种有较好前途的精神病用药[10]。棕榈酸帕利哌酮是帕利哌酮的棕榈酸酯，是在美国上市的第一个用于治疗成年精神分裂症的每月注射1次的非典型抗精神病药物[6]。研究表明，每月给予100 mg或150 mg的棕榈酸帕利哌酮能够显著缓解精神分裂症的临床症状[11]；Li等[12]通过对照研究表明，每月1次注射棕榈酸帕利哌酮，其疗效不亚于利培酮微球注射，且其不需要口服补充，药物不须冷藏；刘文芳等[13]报道，帕利哌酮引起椎体外系不良反应的可能性较低。因此，棕榈酸帕利哌酮更易于被患者接受和使用。

由于国内有关棕榈酸帕利哌酮的临床报道较少，本研究通过对照实验来探讨棕榈酸帕利哌酮治疗国内精神分裂症患者的疗效和安全性。结果表明，无论是ITT集还是PP集，实验组和对照组自治疗8周末起，各时间点均与治疗前相比，PANSS评分改变明显，差异有统计学意义，与文献[11，12]报道结果相似。

疗效评价使用24周末的治疗显效率进行，无论是ITT集还是PP集，棕榈酸帕利哌酮的显效率均超过70%，因此可以认为，该药是治疗精神分裂症的有效药物。PP集实验组和对照组的治疗显效率超过80%，且组间无统计学差异；而非劣效性检验结果显示，实验组治疗精神分裂症的疗效并不劣于对照组，至于是否优于对照组尚待进一步探讨。

本试验过程中仅对照组复发1例，实验组无复发；实验组和对照组均无重大不良反应发生，两组间不良反应发生率比较，差异无统计学意义；不良反应以体重增加为主，与以往研究相符[12]。这与研究期间患者能按时服药、用药依从性较高，研究时间相对较短，样本量较少相关，有待进一步扩大样本量和更长期的观察研究证实。

总之，棕榈酸帕利哌酮作为一种新的非典型抗精神分裂症的长效制药，有以下优点：(1)该药对精神分裂症的疗效与利培酮微球及口服帕利哌酮相当；(2)相对于利培酮微球，其注射间隔更长，每月一次，且不需要口服补充；(3)相对于口服帕利哌酮而言，其血药浓度稳定、疗效好、不良反应少、耐受性更高、使用简单。

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(2014-06-20收稿 2014-10-25修回)

(责任编辑 武建虎)

Efficacy and safety of paliperidone palmitate in treatment of schizophrenia

LI Yingmei1，WANG Lina1，SUN Wenbin2，and YANG Chunqiang1.

1. Tenth Department of Tianjin Anding Hospital，Tianjin 300022，China；2. Outpatient Department of the Armed Police Command College, Tianjin 300250, China

Objective To evaluate the safety and efficacy of paliperidone palmitate in the treatment of schizophrenia. Methods 36 patients with schizophrenia were recruited as study group, while another 33 patients with the same diagnosis, same sex, age differences≤5 and PANSS score differences≤5 were as control group. The study group was given paliperidone palmitate by intramuscular injection every month; while the control group was given paliperidone tablets once a day per os, and the dose was gradually increased to 9 mg/d within one week. The PANSS score, efficacy and adverse events were observed in the two groups. Results The PANSS scores at different times before and after treatment in the two groups showed significantly differences (F=307.8，P<0.01) ; while the decreased score of PANSS between the two groups showed no significant difference (F=3.557，P=0.06); 24 weeks after treatment, 26 cases in the study group showed effecacy, with an effective rate of 81.3%, no case relapsed; 26 cases in the control group showed effecacy, 1 case recurred, with an effective rate of 84.4%, The difference of effective rate between the two groups was not statistically significant (P=0.740); the incidence of adverse events was no statistically significant (P=0.800). Conclusions The effecacy of paliperidone palmitate in schizophrenia is quite obvious, and is not inferior to oral paliperidone, and its adverse reactions are few, it is a good choice to use paliperidone palmitate as a treatment of schizophrenia.

paliperidone palmitate; schizophrenia; treatment

天津市卫生局科技基金(09KY02)

李英梅，本科学历，主治医师，E-mail：swenbin6931@163.com

1.300222，天津市安定医院十科； 2.300250天津,武警指挥学院门诊部

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