棉酚及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

杨莹（国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心化学发明审查部，江苏苏州215000）

棉酚及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

杨莹（国家知识产权局专利局专利审查协作江苏中心化学发明审查部，江苏苏州215000）

棉酚是从锦葵科植物种子中提取的一种天然产物，研究发现，棉酚，特别是左旋（-）-棉酚能够抑制肿瘤细胞增长，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制细胞端粒酶的活性。对其衍生物醋酸棉酚、Apogossypol、Apogossypolone的研究表明，该类化合物能够靶向Bcl-2家族抗凋亡蛋白，发挥其抗癌活性，是一类潜在的新型抗肿瘤药物。本文将介绍近年来棉酚及其衍生物抗癌活性的研究现状。

棉酚；衍生物；抗肿瘤

棉酚是我国科学家首先发现的一种公认的男性节育药，迄今已受到国内外学者的广泛关注。80年代开始，棉酚又用于治疗女性激素依赖性疾病，包括子宫内膜异位、子宫肌瘤、功血和痛经等，临床总有效率达95%-100%。近年来的研究发现，棉酚还具有多种生物学活性，如抑菌、抗原虫、抗包膜病毒及抗炎等作用，尤其是棉酚的抗肿瘤能力，在全球范围内掀起了研究热潮。本文将综述棉酚及其衍生物在抗肿瘤领域的研究进展。

一、左旋（-）-棉酚的高效抗肿瘤活性

左旋（-）-棉酚可显著诱导TGFβ1mRNA转录及蛋白表达，抑制肿瘤细胞增殖［15］，对前列腺癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌和结肠癌等均表现出明显的诱导凋亡能力。Ascenta公司对左旋（-）-棉酚AT-101进行了临床试验，实验表明对Bcl-xl，Bcl-2，Mcl1而言，左旋（-）-棉酚具有良好的抑制活性，同时发现，左旋（-）-棉酚与rituximab、cyclophosphamide、topotecan、docetaxel、prednisone、temezolomide联合用药能够有更好的抗肿瘤活性。

二、棉酚衍生物的抗肿瘤活性研究

醋酸棉酚是棉酚的六醋酸酯化合物，已经上市多年，近年来，研究发现，醋酸棉酚对对人宫颈癌Hela细胞、人鼻咽癌细胞系CNE2细胞、白血病细胞系HL-60细胞、人T24膀胱癌细胞，具有诱导细胞凋亡的作用，随着药物作用时间的延长凋亡率增加。

Apogossypol是棉酚在强碱（例如氢氧化钠）作用下得到的脱醛基化合物，Apogossypol的毒性也较小，对大鼠腹腔注射的最小致死量为60-75毫克/公斤。作为棉酚的类似物，Apogossypol能够抑制Bcl-2的活性，该化合物已受到人们的广泛关注。对Apogossypol衍生物抗肿瘤活性研究表明，Apogossypol的5，5’取代的化合物具有广泛的Bcl-2家族抗凋亡蛋白的抑制作用。通过其于Apogossypol在化学性质，血浆以及微粒体内的稳定性比较，该化合物可能成为基于凋亡治疗肿瘤的一种潜在的新型药物。

Apogossypolone是Apogossypol在弱氧化剂（例如三氯化铁）作用下得到的联苯醌化合物。Apogossypolone由UMCCC公司研发，目前尚处于新药发现阶段，但已有大量实验数据证实，该化合物对多发性骨髓瘤细胞、淋巴癌增殖具有明显的抑制作用，具有比棉酚更强的抗癌活性。

此外，牛磺酸棉酚对Lewis肺癌抑瘤率为42.5%-69.2%，25.0mg/kg对肝癌腹水型小鼠生命延长率为74.3%-120%，对肉瘤180抑瘤率为29.5%-34.7%，10.0-12.5mg/kg则无抗肿瘤作用。牛磺酸棉酚不同浓度对BGC823和SMMC7721在37℃作用24h用集落形成法检测结果表明，该药对两种人癌细胞系的细胞杀灭作用具有剂量依赖性，IC50浓度分别为19.0和23.5mg/L，巴比妥棉酚100mg/kg对小鼠肝癌和肉瘤180治疗无效。

Zhang等将低活性的（+）-棉酚通过化学修饰提高其活性的研究时发现了几种具有抗肿瘤活性化合物，甚至有的化合物活性超过了（-）-棉酚。研究认为，棉酚的席夫碱。由于苯酚基团的保留和席夫碱取代的特殊理化性质，例如大量亲水基团。亲水性和大量的取代基对棉酚席夫碱衍生物抗肿瘤活性起到了重要的作用。类似的研究表明，化学修饰棉酚，特别是（+）-棉酚有利于开发具有光明前途的抗肿瘤药物。

三、结语

棉酚作为非肽类小分子Bcl-2/Bcl-xl抑制剂，具有来源丰富、成本低、临床应用安全性高、毒性小等优势，并可与化学治疗、放射放疗等发挥协同治疗作用，在生物利用度、活体内安全性和稳定性等方面也具有显著地优越性。

左旋（-）-棉酚及其衍生物的研究表明，左旋（-）-棉酚及其化合物是一类具有光明前途的抗肿瘤化合物，对其进行开发利用具有十分重要的意义。

［1］Dodou K.，Anderson R.J.，Small D.A.，et al.Investigations on gossypol：past and present development［J］.Expert Opin Investig Drugs，2005，14（11）：1419-1434.

［2］Teng CS.Gossypol-induced apoptotic DNA fragmentation cor-related with inhibited protein kinase C activity in sperm atocytes［J］.Contraception，1995，52（6）：389-395.

［3］Zhang L，Jiang H，Cao X，et al.Chiral gossypol derivatives：Evaluation of their anticancer activity andmolecularmodeling［J］.European JournalofMedicinalChemistry，2009，44：3961–3972.