脂肪组织富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白与肥胖2型糖尿病的相关性研究进展*

陈鹏 陈丽艳 王伟明

（黑龙江省中医药科学院·哈尔滨 150000）

近些年来，由肥胖诱发的T2DM越来越受到医学界的重视，但其发病机制尚不清楚。随着研究的不断深入，关于“脂肪异位学说”和“脂肪炎症学说”的提出以及富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）在肥胖T2DM患者的肪组织中的研究进展为肥胖T2DM的治疗提供了新思路。

1 SPARC的结构与生物学功能

SPARC（Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine）是富含半胱氨酸的酸性蛋白，又称作骨连接蛋白、基底膜40蛋白(BM40) ，是一种分子量为43K的的小分子糖蛋白，有单一基因编码，种间具有高度保守性。SPARC作为一种非结构性的细胞外间质蛋白主要生理功能与破坏细胞粘附、诱导细胞变形、抑制细胞周期以及调节细胞的分化；最重要的是SPARC可以调节胞外基质和基质金属蛋白酶的产生。虽然SPARC不同组织功能各异。总的来说，SPARC与组织分化、重塑、胚胎发育、血管生成、组织修复及细胞更新密切相关[1]。

2 SPARC在肥胖T2DM患者脂肪组织中的发病机制

2.1 SPARC与脂肪组织

研究表明，SPARC的水平和活性的变化与多种疾病例如骨质疏松、关节炎、癌症、肿瘤、心血管疾病以及肥胖和肥胖诱导的T2DM及其并发症等密切相关，SPARC在人体大多数组织中都有分泌，而对于肥胖个体主要在脂肪组织分泌，且在腹部皮下脂肪组织表达高于内脏，肥胖个体高于体瘦个体，且SPARC在体循环中的表达与BMI (Body Mass Index)成正相关[2-3]。研究表明，在SPARC基因敲除小鼠与对照小鼠的比较中发现敲除小鼠出现骨质疏松、白内障以及因Ⅰ型胶原的减少与Ⅵ型胶原的增加而出现的小鼠皮肤胶原纤维直径变粗和皮肤弹性变差，尤为显著的是在相近体重的情况下敲除小鼠的腹部皮下脂肪量明显高于对照组[4]。由此可见SPARC在脂肪组织的分化增生中起着负向抑制作用。

2.2 SPARC抑制脂肪分化增生

细胞外基质可以作用于细胞表面受体尤其是整合素受体，通过细胞内外信号的传递来调节细胞功能。在脂肪合成过程中，细胞外基质的特性是由抑制脂肪形成的富含纤维连接蛋白、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的基质转变成促进脂肪合成的富含层粘连蛋白、硫酸类肝素蛋白多糖和Ⅳ型胶原的基质，而纤维连接蛋白和层粘连蛋白的整合素受体分别是α5和α6[4-5]。研究表明，SPARC通过依赖整合素连接激酶的Wnt/β-catenin信号通路来抑制脂肪的分化增生，首先SPARC在脂肪合成的早期激活ILK，然后使依赖于ILK激活的β-catenin的积累增加，从而使整合素α5受体表达增多、整合素α6受体减少及使纤维连接蛋白沉积增多、层粘连蛋白沉积减少而使细胞外基质的构型重塑。此外，SPARC可以抑制脂肪合成的几个关键转录因子例如CAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)和活化的过氧化物酶体增殖物受体ɣ(PPARɣ）最终使脂肪的合成受到抑制[5]。

2.3 SPARC与脂肪异位沉积和脂肪炎症

研究表明，一方面SPARC通过依赖整合素连接激酶的Wnt/β-catenin信号通路直接促进脂肪组织的纤维化并且抑制脂肪的合成，另一方面由于SPARC促使脂肪组织的纤维化及抑制脂肪细胞的分化增生间接导致脂肪细胞发生病理性肥大，肥大的脂肪细胞引发内质网压力增加进而产生炎症反应促使许多炎症因子的产生，而研究表明炎症反过来又会加重脂肪的异位沉积, 这样就形成了一个恶性循环[6]。

2.3.1 SPARC与脂肪异位沉积 脂肪异位沉积是指当大量摄入能量后，脂肪组织储脂能力下降，导致循环中的游离脂质增多，进而异位沉积于其他非脂肪组织如胰腺、肝脏、肌肉[7]。由于脂质异位与高脂血症、肥胖诱导的T2DM、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等相关代谢性疾病关系重大，其相应的致病机理也越来越引起重视。

脂质非脂肪组织内沉积除与其自身合成有一定关系外，尤为重要的是与脂肪组织合成受到抑制导致的储脂能力下降，以致过多游离脂肪酸（FFA）游离于体循环中最后沉积于非脂肪组织中[7]。由于SPARC促使脂肪组织纤维化并抑制脂肪组织的分化增生导致脂肪组织储脂能力下降，过量的甘油三酯便会游离于体循环中，最后沉积于非脂肪组织中形成脂肪异位沉积从而引起胰岛素抵抗（IR）和代谢紊乱综合症。而外周产生胰岛素抵抗的两个最重要的组织分别是肝脏和肌肉，Samuel VT等[8]通过短时高脂饲料喂养造成脂质只在肝脏积累的特殊模型，用以排除由于脂质在外周的堆积而引起的IR来单独研究肝脏的脂质沉积与IR的关系，结果在同样高脂饲料喂养下给予低剂量的可以抑制脂质沉积的线粒体解偶联剂2,4-二硝基酚（DNP）组大鼠肝脏的脂质沉积明显减少，且IR明显较轻，表明肝脏的脂质积累可以导致肝脏的IR且二者是呈现剂量依赖关系。肝脏的脂肪沉积产生的IR还可以被肝脏的氧化应激反应所加重，导致大量线粒体被破坏使肝脏代谢脂质的功能下降而进一步加重肝脏的脂质沉积[9]。

Antti Virkamaki等[10]根据无T2DM家族史的受试者股外侧肌细胞所含脂肪含量高低分为细胞高脂肪组和细胞低脂肪组，通过对注射胰岛素前后高脂组及低脂组肌肉组织胰岛素敏感性和胰岛素PI3K/AKT通路的影响证明高脂组由胰岛素刺激的葡萄糖吸收较低脂组减少，且高脂组的胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化减少致使胰岛素的PI3K/AKT信号通路受阻,从而导致胰岛素抵抗。

2.3.2 SPARC与脂肪炎症 肥胖可以引起低程度的慢性组织炎症从而导致胰岛素敏感性下降而产生IR,研究发现肥胖小鼠和人类脂肪组织中存在大量巨噬细胞这一特征后，脂肪组织作为慢性炎症发生的关键位置才被引起重视[12-13]。研究表明，在胰岛素抵抗的肥胖T2DM患者脂肪组织中IL-6、TNF-α、巨噬细胞等炎症细胞因子也与胰岛素的分泌成正相关，而且在脂肪组织中的TNF-α还会显著促进IL-6的分泌[11]。脂肪细胞炎症产生的炎症因子一方面可以通过特定机制加重脂肪的异位沉积从而诱发胰岛素抵抗，另一方面IL-6、TNF-α、FFA均可减少胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化而阻断PI3K/AKT胰岛素信号的下游通路，进而阻断胰岛素信号通路引起胰岛素抵抗。此外，IL-6和TNF-α还可以抑制GLUT-4的表达而阻断其对葡萄糖的跨膜转运减少葡萄糖的摄取转化。由以上论述可推测，SPARC抑制脂肪形成可能是致使脂肪细胞病理性肥大从而引发组织炎症进而引发胰岛素抵抗的重要因素之一。

3 讨论

肥胖T2DM患者脂肪组织近年来已被认为是一个重要的致病部位，而近年有学者研究发现SPARC能够抑制脂肪的分化增生、促进脂肪组织纤维化，并导致循环中的游离脂肪酸显著增加，而这一发现可能与肥胖T2DM的胰岛素抵抗有重大关系，故本文对SPARC可能导致肥胖T2DM胰岛素抵抗的致病机制进行综述总结，为临床治疗和预防肥胖T2DM提供参考。

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