利培酮及其活性代谢产物的药动学观察

李 红

利培酮是一种新型的精神病治疗药物，可用来治疗慢性或者急性精神病分裂症，以及其他精神病并发症［1］。利培酮经过口服之后迅速被完全吸收，在体内的代谢物主要是9－羟基产物、7－羟基产物、N－羟基产物。9－羟基利培酮是最主要的代谢产物，其活性相当于利培酮的70%。利培酮能够有效的改善精神分裂症的阴性和阳性症状，并且衍生的强直性昏厥或运动功能抑制相比传统药物要少［2］。笔者对利培酮及其活性代谢产物的药动学进行了分析研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料 选取来我院治疗的精神病患者300 例，其中男132 例，女168 例;平均年龄(36.7 ±14.5)岁。按照中国精神疾病分类及诊断标准(CCMD-Ⅲ)诊断为精神病分裂症的住院患者。样本的基本资料无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 方法 本实验是开放性、单周期的实验。分别于早晚7:00 给患者服用利培酮(西安杨森制药有限公司，批号为010910767，规格为每片1 mg)。第1 天0.5 mg，以后每天渐增至第7 天2 mg，维持此剂量至第13天清晨用药后不再给药。停止用药之后的0.5 h，1.25 h，2.0 h，3.0 h，4.0 h，6.0 h，8.0 h，12.0 h，24.0 h，48.0 h 时分别取肘部的静脉血2～4 mL置于离心管中，分离血浆之后，在－80℃冰箱中保持。

图1 利培酮与9－羟基利培酮在达到稳态时血液药物浓度—时间曲线(±s)

1.3 观察指标 使用高效液相色谱—质谱联用(HPLC－MS/ESI)的方法来检测血浆中利培酮和9－羟基利培酮浓度，根据浓度变化作出利培酮与9－羟基利培酮在达到稳态时血液药物浓度—时间曲线。以及计算出利培酮及9－羟基利培酮在达到稳态时各阶段血液药物浓度。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0 这个统计学软件来对数据进行详细地分析，数据都用χ2检验进行来统计学上的描述，组间的数据一般比较采用t 检验，以P＜0.05 来表示数据上差异具有在统计学上的一般意义［3］。

2 结果

本组300 例精神病患者在服用了利培酮之后，体内的血液药物浓度—时间曲线如图1所示，患者服用利培酮之后，血液中的利培酮含量上升，随着时间流逝渐渐降低到0，9－羟基利培酮在体内逐渐产生至高点后，渐渐降低，恢复到低点。利培酮经过口服后被患者迅速吸收，患者体内药物分布广泛(V/F=(32.5 ±25.3))，有着较短消除半衰期。9－羟基利培酮有着约为25.2 h 的较长半衰期，如果患者的用药间隔在12 h 左右，利培酮在患者体中就不会造成积蓄，有利于患者的健康。从图1 中可以看出，利培酮AUC 要比9－羟基利培酮小一些，这和给药间隔较短与9－羟基利培酮有着相对比较长的半衰期有着莫大的联系。利培酮经过吸收之后，tmax为(1.5±0.8)h，T1/2为(3.4 ±1.2)h。9－羟基利培酮的tmax为(2.6±0.9)h，T1/2为(5.2 ±3.5)，利培酮和9－羟基利培酮的ρ 分别为(93.7 ±62.4)μg/L 和(142.5 ±43.8)μg/L。其CL/F 为(8.5 ±6.1)L/h，V/F 为(32.5 ±25.3)L。见表1。

表1 利培酮及9－羟基利培酮在达到稳态时血液药物浓度(±s

表1 利培酮及9－羟基利培酮在达到稳态时血液药物浓度(±s

参数利培酮9－羟基利培酮 统计值P值tmax/h 1.5±0.82.6±0.94.0853 0.0002 T1/2/h3.4±1.25.2±3.52.1756 0.0359 Ke/h －10.247±0.105 0.0288±0.107 6.5092 0.0000 ρmax/μg/L93.7±62.4142.5±43.82.8626 0.0068 ρmin/μg/L16.3±17.672.5±26.77.8594 0.0000 ρav/μg/L31.6±24.9135.8±37.2 10.4100 0.0000 AUC0－12/μg·h －1·L －1482.7±425.5 1752.5±529.5 8.3599 0.0000 AUC0－48/μg·h －1·L －1542.8±524.7——AUC0－48/μg·h －1·L －1—3827.1±1249.3——CL/F/L/h8.5±6.1———

3 讨论

精神分裂症导致患者失去劳动能力，非常严重。精神分裂症需要经过长期治疗，一般在治疗中使用抗精神药物，利培酮即其中一种［4］。传统的精神药物为氯丙嗦口服和氟呱吮醇药物或者溶液注射剂，虽说这类药物能够降低精神症状的严重性和程度，但是给患者带去了不良反应，例如需要忍受注射部位的疼痛。利培酮等新型口服非典型的抗精神药物，口服后疗效较好，不良反应发生率较低，能够有效的控制急性精神患者的症状。精神病患者的临床效果同治疗药物的药动学特性有着密切的联系。利培酮服用患者的血药浓度存在较大的个体差异，医疗工作人员试图通过检测治疗过程来获得患者均匀和平稳的血药浓度，减少了不良反应［5］。这种方法将长效药物的药动学特征和抗精神药物的耐受性有效的结合起来更好的起到治疗效果。

本文观察结果发现，利培酮经过吸收之后，tmax为1.5 h，T1/2为3.4 h。9－羟基利培酮的tmax为2.6 h，T1/2为5.2，利培酮和9－羟基利培酮的ρ 分别为93.7μg/L 和142.5μg/L。其CL/F 为8.5 L/h，V/F 为32.5 L。9－羟基利培酮有着约为25.2 h 的较长半衰期，如果患者的用药间隔在12 h 左右，利培酮在患者体中就不会造成积蓄，有利于患者的健康。利培酮经过口服后被患者迅速吸收，有着较短消除半衰期。

利培酮有着恒定和缓慢的释放速率、优良的生物利用度以及较小血药浓度波动等优点明显改善了口服制剂难以坚持服药导致的人院率升高、精神病复发、保健医疗的费用增加或疗效下降等缺点。所以，利培酮的药物浓度的实施监测对于临床用药有着关键意义。

［1］向 倩，赵 侠，周 颖，等.转运蛋白基因多态性与利培酮分布的相关性研究［J］.中国药学杂志，2012，47(6):454-457.

［2］卢红文，郁 浩，蔡东焱，等.伊立替康及其主要活性代谢产物在人血浆和唾液中的药物浓度及药动学［J］.中国医院药学杂志，2012，32(23):1877-1882.

［3］赵明坤，刘叶红，张 平，等.利培酮对精神分裂症患者血脂和甲状腺激素的影响［J］.中国临床药理学杂志，2015，31(5):342-344.

［4］巢亚琴.氯氮平与利培酮对首发精神分裂症患者血糖和脂代谢的对比研究［J］.医学理论与实践，2014，(23):3123-3124.

［5］谢 琴，黄卓玮，王 朔，等.利培酮口服液治疗儿童孤独症32例的疗效及安全性［J］.中国新药杂志，2013，22(8):941-944.