409例左氧氟沙星不良反应／不良事件文献分析

陈百泉，王 楠

（郑州工业应用技术学院医学院，河南 新郑 451100）

409例左氧氟沙星不良反应／不良事件文献分析

陈百泉，王 楠

（郑州工业应用技术学院医学院，河南 新郑 451100）

目的 探讨左氧氟沙星致不良反应／不良事件（ADR／ADE）的一般规律和特点，为临床合理用药提供参考。方法 在中国知网中检索2009年至2014年国内医药期刊发表的关于左氧氟沙星致ADR／ADE的研究文献，并进行统计和分析。结果 检索到有效病例409例，其中20～60岁316例（77.26%），60岁以上74例（18.09%）；女性患者237例（57.95%）；用药途径以静脉滴注为主，有349例（85.33%）；患者日剂量集中在400 mg，有274例（66.99%）；ADR／ADE累及多个系统／器官，皮肤及其附件损害最严重，临床表现为皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹、斑丘疹、皮肤潮红等，有187例（45.72%），其次为消化系统损害108例（26.41%）、神经系统损害42例（10.27%）、全身性损害42例（10.27%）。结论 应注重合理用药，加强用药监测和宣传教育，以保障患者用药安全。

左氧氟沙星；药品不良反应；药品不良事件；文献；分析

左氧氟沙星属第3代喹诺酮类抗菌药物，是氧氟沙星的左旋体，1985年在日本首先开发上市，主要作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶活性，阻碍细菌DNA的合成，导致细菌死亡［1］。其体外抗菌活性约达氧氟沙星的2倍，且其药品不良反应／不良事件（ADR／AER）发生率也较氧氟沙星低，是氟喹诺酮类药物中较优的品种［2－4］。随着该药应用的日益普遍，ADR发生率也不断攀升。2010年，国家药品不良反应监测中心数据显示，喹诺酮类药物不良反应报告数量连续7年居全国首位［5］。2012年，国家药品不良反应监测数据库共收到左氧氟沙星注射剂严重ADR／ADE报告1 431例［6］。2013年，国家药品不良反应监测中心发布药品不良反应信息通报（第56期）指出，要警惕左氧氟沙星注射剂的严重ADR。笔者现对左氧氟沙星ADR／ADE进行回顾性分析与研究，以了解其发生规律和特点，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

检索中国知网（中国期刊全文数据库，CNKI），搜集2009年至2014年国内医药期刊发表的关于左氧氟沙星不良反应分析的研究文献，得到有效文献240篇，去除不完整病例后，共收集有效病例409例。采用回顾性研究方法，按患者年龄与性别、给药途径与剂量、过敏史与原患疾病、累及器官与临床表现、合并用药等项目对409例左氧氟沙星ADR／ADE病例进行分类统计和分析。

2 结果与分析

2.1 结果

患者年龄与性别：结果见表1。可见，409例患者中，男172例（42.05%），女237例（57.95%），男女之比1∶1.38；年龄16～88岁，其中20～60岁316例（77.26%）。可见，中青年女性发生不良反应较多。

表1 409例左氧氟沙星ADR／ADE患者年龄与性别分布

给药途径与剂量：结果见表2和表3。可见，用药途径以静脉滴注为主，共349例（85.33%），口服58例（14.18%），少见局部用药。不良反应发生病例的日剂量集中在400 mg的有274例（66.99%）。

表2 409例左氧氟沙星ADR／ADE患者给药途径分布

表3 409例左氧氟沙星ADR／ADE患者给药剂量分布

过敏史与原患疾病：结果见表4。发生不良反应的409例患者中，有既往过敏史36例，无既往过敏史318例，过敏史不详55例。原患疾病主要涉及呼吸系统（支气管炎、扁桃体炎、上呼吸道感染、肺炎），消化系统（肠炎、阑尾炎、胆囊炎），泌尿生殖系统（尿路感染、盆腔炎、附件炎），内分泌系统，其他（五官、脑部及其软组织）。

表4 409例左氧氟沙星ADR／ADE患者原患疾病分布

累及器官与临床表现：结果见表5。可见，左氧氟沙星不良反应累及多个系统／器官，以皮肤及其附件损害最严重，临床主要表现为皮肤瘙痒、皮疹、全身性皮疹、斑丘疹、荨麻疹、皮肤潮红等，其次为消化系统损害（如恶心、反胃）、神经系统损害（如头晕、抽搐、精神异常）、全身性损害。

合并用药：409例患者中，单用左氧氟沙星179例，合并用药230例；合用1种142例，合用2种60例，合用2种以上28例。合用药物有维生素C、维生素B6、胸腺肽、还原型谷胱甘肽、地塞米松、利巴韦林、泼尼松、奥美拉唑、替硝唑、甲硝唑、丙磺舒、西咪替丁、环孢素、咖啡因、苯丙酸、阿奇霉素、青霉素、克林霉素、华法林及其衍生物、茶碱类药、抗糖尿病药、非甾体类抗炎药（如芬布芬）、钙剂、铁剂、锌剂、含铝及镁的药物（如抗酸药去羟肌苷）等。合并用药所致ADR发生率高于单独用药。

2.2 分析

患者年龄、性别：本研究结果显示，女性患者明显多于男性，用药剂量较大的中年女性ADR尤为明显，故给女性患者使用左氧氟沙星时应慎重。应用喹诺酮类药物后，妊娠妇女的流产率较高，且对胎儿的发育有一定影响。对于孕妇及哺乳期女性患者，不推荐使用此药。本组60岁以上患者出现ADR较多，左氧氟沙星主要经肾排出，老年患者各脏器功能减退，导致药物的代谢和排泄减慢、体液游离药物浓度增高、对药物敏感性增强、耐受力降低［7］，故老年患者使用本品时应监测肾功能，必要时调整剂量，谨慎使用，以减少不良反应的发生。喹诺酮类药对低龄幼小动物可引起关节软骨的损伤［8］，故不推荐用于儿童和青少年使用。

表5 409例左氧氟沙星ADR／ADE累及系统／器官与临床表现分布

用药方式：本研究结果表明，静脉给药患者ADR的发生远多于口服和局部用药。对于一些病情较重的患者采用静脉给药，可避免肝脏的首过效应，起效较快，且药物作用更强［9］，但由此引起的ADR也较迅速而强烈。其原因除了注射剂内在因素，还与配药浓度、药物配置后放置时间、滴速等有关，质量浓度为0.2 g／100 mL的左氧氟沙星溶液输注时间应在60 min以上［10］，输液速度过快会增加ADR的发生几率。2次静脉用药间隔应在1 h以上［11］。静脉滴注时需密切关注患者的全身情况，尤其是在开始用药的前30 min内，因许多ADR发生在前30 min内左氧氟沙星口服吸收好，细胞渗透力强，能渗入前列腺和脑脊液［12］，故感染症状轻微的患者建议口服给药，以规避不良反应。片剂服用期间多饮水，以免发生结晶尿［13］。若过量服用，应清除患者胃内容物，维持适当补液，并进行临床观察。

药物过敏史：本组患者中，36例有既往过敏史。药物过敏是常见问题，临床医师在使用抗生素时应询问患者过敏史，必要时进行药物敏感性试验，关于左氧氟沙星过敏致死的案例虽少，但在使用之前务必询问患者的药物过敏史。左氧氟沙星与其他喹诺酮类药物间存在交叉过敏反应，对喹诺酮类药物过敏的患者禁用。若有其他药物过敏史则慎用［14］。

超适应证用药：左氧氟沙星主要适用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染、呼吸系统感染、胃肠道感染、骨和关节感染、皮肤软组织感染、败血症等全身感染［15］，其中治疗急、慢性下呼吸道感染的有效率和细菌清除率达80%～100%，对复杂性和单纯性尿路感染的有效率和细菌清除率亦为80%～100%。左氧氟沙星在呼吸系统和泌尿生殖系统的ADR较多与其应用的广泛性有关。《抗菌药物临床应用指导原则》指出，通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况有普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病。在本组患者中有非细菌感染使用左氧氟沙星的病例。

禁忌证：左氧氟沙星主要是通过肾脏排泄，约70%在24 h内随尿液排出［16］，严重肾功能减退者亦宜避免应用，因可发生抽搐等不良反应。左氧氟沙星可透过血脑屏障，进入脑组织而引起中枢神经系统的伤害，严重者还可诱发癫痫发作［17］，故原有中枢神经系统基础疾病，包括脑血管疾病、癫痫，精神病或有家族精神病史的患者应避免应用氟喹诺酮类。另外，左氧氟沙星可使重症肌无力患者的肌无力症状恶化［18］，患者应避免使用。

联合用药：适当的合并用药能产生协同作用，增强疗效，减少ADR，但多数情况下易致ADR发生，且其发生率随合并用药种类的增多有上升趋势［19］。在应用左氧氟沙星时，应尽量减少2种或多种药物联合使用，避免联用损害肝脏的药物。左氧氟沙星与非甾体抗炎药合用时，有引起抽搐的可能；与氨茶碱联用易发生中枢神经系统反应，确需同时应用，应监测茶碱的血药浓度以调整剂量；与华法林或其衍生物合用可引起凝血功能障碍，需监测凝血酶原时间；与口服降血糖药联用时，可引起血糖失调，包括高血糖及低血糖，给药过程中应监测血糖浓度；与含镁或铝的抗酸剂、硫糖铝、金属阳离子（如铁）和含锌的多种维生素制剂同时服用时，会干扰胃肠道对本品的吸收，因此服用以上药物应在左氧氟沙星给药前或给药后2 h［20］。

ADR临床表现：从ADR临床表现看，累及器官以皮肤及附件损害为主，多表现为皮肤瘙痒、皮炎、全身性皮炎、荨麻疹等症状，属于药物变态反应，易于观察，故上报较多，一般认为是由光毒性引起。喹诺酮类药物在紫外线作用下氧化生成活性氧，活性氧可激发皮肤细胞中的酪氨酸激酶、蛋白激酶C，酪氨酸激酶和蛋白激酶C激活环氧合酶，合成类环氧合酶产物（如前列腺素），从而引发皮炎［21］。此类反应除与患者的过敏体质有关外，还与药物配制浓度有关，对此类ADR可通过询问患者过敏史、严格控制适应证、配药浓度等措施加以防范。其次为消化系统损害，临床表现为恶心、呕吐、反胃等，可能与用药剂量大、滴速快易造成药物对胃黏膜刺激有关。此类可通过适当减量及控制滴速加以控制。再次为精神系统损害，临床表现为头昏、头痛、嗜睡或失眠、抽搐、精神异常等，要减少此类ADR，除避免禁忌证（中枢神经系统疾病）用药外，对于身体瘦弱、体重明显偏低的患者，特别是女性，应适当减少用药剂量，因此类人群神经系统、心脏耐受能力相对较差。

3 小结

左氧氟沙星ADR／ADE频发，很大程度上是因临床用药不合理，表现为超适用人群给药、存在相互作用的不合理用药、禁忌证用药、不符合特殊病理、生理状况下用药、超适应证用药、给药剂量不合理。左氧氟沙星在临床抗感染方面有着重要作用，临床医师在应用时若能了解其ADR／ADE发生规律与特点，掌握合理用药的方法，则能发挥其优越性。综合以上分析，笔者认为，减少左氧氟沙星ADR／ADE的发生应注意以下几点方面。

注意用药对象：左氧氟沙星对老年患者、肾功能不全患者、有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者慎用，并禁用于孕期、哺乳期妇女和18岁以下的青少年。此外，医师给患者使用左氧氟沙星前必须详细询问其过敏史，对喹诺酮类药物过敏的患者禁用，过敏体质、高敏状态患者慎用。

注意给药途径：左氧氟沙星口服片剂和注射剂生物利用度几近等价，建议临床医师根据患者的实际情况选择合适的给药途径，能口服治疗者不建议注射给药。提醒患者用药时避免空腹，减小胃肠道刺激［22］。

注意输液过程：静脉给药时，配液至输液时间不宜过长，最好现配现用，滴注时间为每100 mL至少60 min。本制剂不宜与其他药物同瓶混合静脉滴注或在同1根静脉输液管内进行输注［23］。

注意配伍禁忌及临床表现：左氧氟沙星应避免和茶碱非甾体类消炎药物及口服降糖药合用。用药期间避免或尽量减少日光及人工紫外线照射。在用药过程中出现低血糖时应立即停用本品，并做相应处理。用药过程中若出现跟腱炎或跟腱断裂，则立即停用本品，直至症状消失。

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Literature Analysis on 409 Cases of Adverse Drug Reactions／Events Caused by Levofloxacin

Chen Baiquan，Wang Nan
（Medical College，Zhengzhou University of Industrial Application Technology，Xinzheng，Henan，China 451100）

ObjectiveTo explore the general rules and characteristics of adverse drug reactions／events（ADR／ADE）induced by levofloxacin so as to provide reference for clinical rational drug use.MethodsThe research literatures reported in domestic medical journals on levofloxacin caused ADR／ADE were retrieved from the China National Knowledge Infrastructure（CNKI）during 2010－2014 and the statistical analysis was performed.Results409 valid cases were retrieved，in which 316 cases（77.26%）aged 20－60 years old and 74 cases（18.09%）aged more than 60 years old；237 cases（57.95%）were female；the administration route was dominated by the intravenous drip，which were 349 cases（85.33%）；the daily dose was concentrated on 400 mg，which were 274 cases（66.99%）；ADR／ADE affected multiple systems／organs，the injury of skin and its appendages was most serious，its clinical manifestations were skin itching，rash，urticaria，maculopapule，skin flushing，etc，which were 187 cases（45.72%），followed by the damage of the digestive system in 108 cases（26.41%），the nervous system damage in 42 cases（10.27%）and the systemic damage in 42 cases（10.27%）.ConclusionRational drug use should be paid attention to，and the medication monitoring and publicity and education should be strengthened for ensuring the patient′s medication safety.

levofloxacin；ADR；ADE；literature；analysis

R969.3；R954；R978.69

A

1006－4931（2015）02－0061－03

陈百泉（1958－），男，教授，硕士研究生导师，研究方向为药理学和中药药理学，（电子信箱）zzcbq＠163.com。

2014－09－25）