特发性肺纤维化合并肺癌的临床诊治分析

许菡苡，胡 红，牛晓婷，白 雪，韩国敬

解放军总医院 呼吸科，北京 100853

特发性肺纤维化合并肺癌的临床诊治分析

许菡苡，胡 红，牛晓婷，白 雪，韩国敬

解放军总医院 呼吸科，北京 100853

目的分析特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)合并单纯肺癌(carcinoma，Ca)的临床表现、诊断、治疗及预后，以了解IPF与肺癌之间的发病关系。方法回顾性分析2003年1月- 2013年12月本院住院诊断明确的21例特发性肺纤维化合并肺癌(IPF-Ca)、21例IPF及21例单纯肺癌患者的临床资料，对上述3组的患者的临床表现、肺功能及生存时间进行了比较，并对IPF发生肺癌的高危因素进行分析。结果与IPF组及单纯肺癌组相比，IPF-Ca组患者的生存期最短，中位生存时间IPF组为33个月，单纯肺癌组为17个月，IPF-Ca组为12个月(P＜0.05)。发病初期IPF-Ca组(52.4%)发生呼吸衰竭比例明显高于IPF组(14.3%)(P＜0.05)。IPF-Ca组一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLCO)占预计值百分比(54.9%±22.0%)明显低于IPF组(39%±19.1%) (P＜0.05)。IPF患者发生肺癌的危险因素是高龄(OR=4.06，95% CI：1.15 ～ 14.41，P=0.030 0)和吸烟(OR=3.86，95% CI：1.00 ～ 14.89，P=0.049 5)；IPF-Ca组患者的胸部CT示52.4%肺癌灶位于肺纤维灶内，47.6%位于肺纤维灶外，IPF合并肺癌的病理类型以鳞癌(47.6%)多见，其次为腺癌(38.1%)、小细胞癌(9.5%)、大细胞癌(4.8%)。结论IPF-Ca患者确诊后中位生存时间明显短于IPF及单纯肺癌患者。IPF患者发生肺癌的危险因素是高龄、吸烟，病理类型以鳞癌和腺癌多见。

特发性肺纤维化；肺癌；诊断；治疗

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，临床表现为隐匿的、慢性进行性劳力性呼吸困难、咳嗽、双肺底爆裂音和杵状指等，肺功能检查示限制性通气功能障碍，动脉血气分析多有低氧血症，胸部高分辨CT(high resolution CT，HRCT)见双肺外周及基底部的网格影或特征性蜂窝影等[1-2]。IPF病因未明，可能与吸烟、环境暴露、病原微生物感染、遗传等潜在危险因素有关。IPF病变局限于肺部，组织病理学和(或)影像学表现具有普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)的特征，即瘢痕形成和蜂窝样改变的纤维化区域与病变轻微或正常的肺实质区域交替出现[1-2]。目前认为，IPF是肺癌的危险因素，文献报道IPF患者中肺癌发生率为4.8% ～ 8.0%，IPF患者的肺癌发生率较普通患者增加14倍[3]。当IPF合并肺癌(IPF-Ca)时常缺乏有效治疗手段，预后差，死亡率高。本研究拟通过对本院确诊且资料完整的IPF-Ca患者、IPF患者、单纯肺癌患者的临床表现、诊断、治疗及预后进行比较，以了解IPF与肺癌之间的发病关系。

资料和方法

1 资料 2003年1月- 2013年12月在本院住院并确诊的21例IPF-Ca患者、21例单纯肺癌患者、21例IPF患者。IPF诊断均符合2011年美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会联合发表的IPF诊疗循证指南，肺癌诊断均由病理学证实且TNM分期符合2009年国际肺癌研究学会公布的TNM分期标准，所有患者排除自身免疫性疾病、药物等已知原因导致的肺间质纤维化或其他系统肿瘤[1,4]。

2 方法 回顾性分析63例年龄、性别、临床表现、治疗情况及生存时间等随访资料。

3 统计学方法 全部数据应用SPSS17.0统计软件，计量资料以表示，符合正态分布的数据采用t检验，不符合正态分布的数据采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；生存期计算采用Kaplan-Meier法并进行Log-rank检验；多因素分析采取非条件Logistic回归分析并计算OR值和95%可信区间；P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 3组一般情况及生存时间比较 21例IPF-Ca中，男女比例约为9.5∶1，确诊时年龄(68.8±7.9)岁，有粉尘接触史者1例；21例IPF中，男女比例约为4.25∶1，确诊时年龄(63.0±6.3)岁，有粉尘接触史者1例；21例单纯肺癌中男女比例约为9.5∶1，确诊时年龄(68.0±8.1)岁，均无粉尘接触史。3组中，IPF-Ca组生存时间最短，其次为单纯肺癌组、IPF组，中位生存时间分别为12个月、17个月、33个月(P=0.002)，见表1，生存率曲线见图1。

2 3组临床表现及肺功能比较 发病初期IPFCa组呼吸衰竭发生率(52.4%)明显高于IPF组的14.3%(P＜0.05)，但与单纯肺癌组(42.9%)比较差异无统计学意义(P＞0.05)(表2)。IPF-Ca组一氧化碳弥散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLco)占预计值百分比为54.9%±22%，明显高于IPF组的39%±19.1%(P＜0.05)。见表3。

3 病理分型及临床分期 鳞癌10例(47.6%)，腺癌8例(38.1%)，小细胞癌2例(9.5%)，大细胞癌1例(4.8%)。IPF-Ca组和单纯肺癌组临床分期均为Ⅰ期1例(4.8%)，Ⅱ期2例(9.5%)，Ⅲ期8例(38.1%)，Ⅳ期10例(47.6%)。

4 IPF-Ca组临床特征 11例(52.4%)限制性通气功能障碍，9例(42.9%)弥散功能障碍。IPF-Ca组HRCT检查示，16例(76.2%)双肺基底部网格影，20例(95.2%)蜂窝肺。IPF-Ca组肺癌灶位于纤维灶内外的比较。见表4。

5 IPF-Ca的危险因素 将IPF组和IPF-Ca组的高龄、吸烟、男性等指标引入多因素分析，非条件Logistic回归分析结果显示高龄(OR=4.06，95% CI：1.15 ～ 14.41，P=0.030 0)及吸烟(OR=3.86，95% CI：1.00 ～ 14.89，P=0.049 5)是IPF患者发生肺癌的独立危险因素，尚不能认为男性(OR=2.24，95% CI：0.37 ～ 13.36，P=0.659 2)是IPF患者发生肺癌的独立危险因素。

表1 IPF-Ca、IPF及单纯肺癌组一般情况及生存时间比较Tab. 1 General conditions and survival time of patientswith IPF-Ca, IPF and lung cancer (n, %)

表2 IPF-Ca、IPF及单纯肺癌组临床表现Tab. 2 Manifestations of patients with IPF-Ca, IPF and lung cancer (n, %)

表3 IPF-Ca、IPF及单纯肺癌组肺功能比较Tab. 3 Pulmonary function in patients with IPF-Ca, IPF and lung cancer

表4 IPF-Ca患者肺癌灶位于纤维灶内外情况Tab. 4 Comparison-study on the location of lung cancer (n, %)

图 1 IPF-Ca组、单纯肺癌组与IPF组的Kaplan-Meier生存率曲线Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of IPF-Ca group, lung cancergroup and IPF group

6 IPF-Ca组的治疗及预后 21例IPF-Ca患者，针对肺癌的治疗中，化疗15例(71.4%)，放疗5例(23.8%)，化疗联合放疗3例(14.3%)，手术治疗2例(9.5%)，分子靶向治疗2例(9.5%)；针对IPF的治疗中，乙酰半胱氨酸治疗11例(52.4%)，全身或吸入激素治疗10例(47.6%)；对症治疗20例(95.2%)。并发症：8例(38.1%)发生肺部感染，2例(9.5%)发生肺不张，2例(9.5%)胸腔积液。15例经治疗后好转，6例因肺癌死亡。随访至2014年6月，1例病情进展，10例因肺癌死亡，4例失访。

讨 论

本研究结果显示，与IPF和单纯肺癌组相比，IPF-Ca组生存时间较短。目前国内外尚缺乏平行对照以及相关大型流行病学资料。本研究通过平行对照研究显示，IPF-Ca组中位生存时间仅为12个月，显著低于单纯IPF组的33个月和单纯肺癌组的17个月。文献报道，IPF-Ca患者肺癌确诊后的中位生存时间为19.2个月，5年生存率为43%，较单纯IPF患者及单纯肺癌患者差[5-6]。本研究中IPF-Ca组的生存时间较文献报道短，原因考虑为晚期患者比例高，47.6%患者的肺癌临床分期为Ⅳ期，38.1%为Ⅲ期，失去手术机会，21例中仅9.5%进行了手术治疗。本研究结果显示，与IPF组和单纯肺癌组比较，IPF-Ca组生存时间短。主要原因考虑为：1)IPF-Ca组年龄较IPF组及单纯肺癌组大；2)IPF-Ca组长期吸烟率(81.0%)均明显高于其他两组，吸烟可能导致肺损伤严重；3)在IPF导致的严重纤维化基础上出现肺癌灶后，可引起肺组织结构遭受双重打击，增加呼吸衰竭导致的死亡率。本研究也提示，IPF-Ca组发生呼吸衰竭比例最高，导致生存期最短。

本研究显示，IPF-Ca的高危因素是高龄及吸烟，与单纯型肺癌的危险因素一致。吸烟是众所周知的肺癌危险因素，对于IPF-Ca患者来说，即使不吸烟，男性也是较强的独立危险因素[7]。但本研究结果不能说明男性为IPF-Ca的独立危险因素，性别差异是否在IPF-Ca的发生发展中起重要作用有待进一步研究。

肺癌与特发性肺纤维化的关系尚未明确。本研究的胸部CT显示：52.4%肺癌灶位于肺纤维灶内，高于位于肺纤维灶外的47.6%，提示IPF与肺癌的发生发展可能存在某种特殊联系。由于纤维灶可反复发生感染并导致实变灶形成，且中晚期出现的纤维瘢痕、阻塞性肺部炎症等可掩盖肺癌灶，易造成肺癌的漏诊和误诊[8-9]。因此建议在确诊IPF后，应定期做胸部HRCT等影像学检查及肿瘤标记物检查，以便早期发现IPF-Ca。

本研究IPF-Ca组中，肺癌的病理类型以鳞癌(47.6%)多见、其次为腺癌(38.1%)、小细胞癌、大细胞癌，与文献报道相似[5,7]。鳞癌多见的原因，考虑与IPF-Ca好发于老年、男性吸烟者有关。IPF-Ca的发病机制尚未明确，可能与下面因素有关：1)基因学说：抑癌基因p53突变及突变P53蛋白累积、抑癌基因脆性组胺酸三联体杂合子缺失、K-ras基因12密码子变异、微卫星不稳定性和异质性丢失等导致IPF-Ca；2)炎症学说：IPF本身的弥漫性肺部炎症、肺泡上皮细胞损伤及异常增殖的修复过程增加了发生肺癌的概率；3)肺纤维化致癌学说：弥漫性肺间质纤维化形成的瘢痕致淋巴管阻塞，使局部潜在的致癌物质增多，因此肺癌灶可发生在严重的纤维化区域内；4)吸烟致癌说：吸烟为IPF-Ca及单纯肺癌的共同高危因素，目前已明确吸烟烟雾中的尼古丁、苯并芘、亚硝胺等多种化学物质显著增加肺癌的发生风险；5)职业致癌因素：可能存在的长期职业暴露如石棉、砷、煤焦油、电离辐射等，即可导致肺间质纤维化亦可致癌，可使肺癌发生风险增加3 ～ 30倍[10-15]。

目前IPF尚无有效的特异性治疗，当IPF-Ca时往往治疗更加棘手。本研究中，71.4%患者接受了化疗。然而，IPF-Ca化疗时应避免使用可能导致肺纤维化加重的药物，如丝裂霉素、博莱霉素、环磷酰胺、吉非替尼、厄洛替尼等。放疗本身可导致肺间质纤维化，加重IPF-Ca患者病情，因而需慎重。IPF-Ca患者选择手术治疗前，应充分考虑患者的肺功能状态，否则更容易发生呼吸衰竭甚至死亡[16-17]。早期患者若肺功能及身体状况容许，宜采取手术治疗，晚期患者治疗目标为改善患者的生存质量和尽可能延长寿命，主要选择最佳对症治疗[18]。

1 Raghu G， Collard HR， Egan JJ， et al. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement： idiopathic pulmonary fibrosis： evidence-based guidelines for diagnosis and management［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2011， 183（6）： 788-824.

2 Fernández Pérez ER， Daniels CE， Schroeder DR， et al. Incidence， prevalence， and clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis： a population-based study［J］. Chest， 2010， 137（1）：129-137.

3 Goto T， Maeshima A， Oyamada Y， et al. Idiopathic pulmonary fibrosis as a prognostic factor in non-small cell lung cancer［J］. Int J Clin Oncol， 2014， 19（2）： 266-273.

4 Detterbeck FC， Boffa DJ， Tanoue LT. The new lung cancer staging system［J］. Chest， 2009， 136（1）：260-271.

5 Kawasaki H， Nagai K， Yoshida J， et al. Postoperative morbidity，mortality， and survival in lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis［J］. J Surg Oncol， 2002， 81（1）： 33-37.

6 Aubry MC， Myers JL， Douglas WW， et al. Primary pulmonary carcinoma in patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］. Mayo Clin Proc， 2002， 77（8）：763-770.

7 Park J， Kim DS， Shim TS， et al. Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］. Eur Respir J， 2001， 17（6）：1216-1219.

8 Jeon TY， Lee KS， Yi CA， et al. Incremental value of PET/CT Over CT for mediastinal nodal staging of non-small cell lung cancer：Comparison between patients with and without idiopathic pulmonary fibrosis［J］. AJR Am J Roentgenol， 2010， 195（2）： 370-376.

9 易祥华．特发性间质性肺炎合并肺癌的研究进展［J］.同济大学学报：医学版，2009，30（6）：1-4．

10 Yoshimura A， Kudoh S. Idiopathic pulmonary fibrosis and lung cancer［J］. Gan To Kagaku Ryoho， 2003， 30（2）：215-222.

11 Uematsu K， Yoshimura A， Gemma A， et al. Aberrations in the fragile histidine triad （FHIT） gene in idiopathic pulmonary fibrosis［J］. Cancer Res， 2001， 61（23）： 8527-8533.

12 Takahashi T， Munakata M， Ohtsuka Y， et al. Expression and alteration of ras and p53 proteins in patients with lung carcinoma accompanied by idiopathic pulmonary fibrosis［J］. Cancer， 2002，95（3）： 624-633.

13 Antoniou KM， Samara KD， Lasithiotaki I， et al. Differential telomerase expression in idiopathic pulmonary fibrosis and non-small cell lung cancer［J］. Oncol Rep， 2013， 30（6）： 2617-2624.

14 Vancheri C. Common pathways in idiopathic pulmonary fibrosis and cancer［J］. Eur Respir Rev， 2013， 22（129）： 265-272.

15 Samet JM. Does idiopathic pulmonary fibrosis increase lung cancer risk?［J］. Am J Respir Crit Care Med， 2000， 161（1）： 1-2.

16 Behr J. The diagnosis and treatment of idiopathic pulmonary fibrosis［J］. Dtsch Arztebl Int， 2013， 110（51/52）： 875.

17 Watanabe A， Miyajima M， Mishina T， et al. Surgical treatment for primary lung cancer combined with idiopathic pulmonary fibrosis［J］. Gen Thorac Cardiovasc Surg， 2013， 61（5）： 254-261.

18 Kawasaki H， Nagai K， Yokose T， et al. Clinicopathological characteristics of surgically resected lung cancer associated with idiopathic pulmonary fibrosis［J］. J Surg Oncol， 2001， 76（1）：53-57.

Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fi brosis

XU Hanyi, HU Hong, NIU Xiaoting, BAI Xue, HAN Guojing
Department of Respiration, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

HU Hong. Email: huhong_dr@aliyun.com

Objective To analyze the clinical manifestation, diagnosis, treatment and prognosis of patients with combined idiopathic pulmonary fi brosis and lung cancer. Methods Clinical data about 21 patients with def i ned idiopathic pulmonary fi brosis and lung cancer (IPF-Ca), 21 patients with def i ned idiopathic pulmonary fi brosis and 21 patients with def i ned lung cancer admitted to Chinese PLA General Hospital from January 2003 to December 2013, were retrospectively analyzed. Results The mean survival time of patients with IPF-Ca was shorter than patients with IPF or lung cancer (12 months, 33 months, 17 months, P＜0.05). At the onset of the disease, patients with IPF-Ca (52.4%) had higher incidence of respiratory failure than patients with IPF (14.3%) (P＜ 0.05). Patients with IPF-Ca had higher carbon monoxide diffusion capacity (DLco) (54.9%±22.0%) than patients with IPF-Ca (39.0%±19.1%) (P＜0.05). Oldness (OR=4.06, 95% CI: 1.15 - 14.41, P=0.030 0) and smoking (OR=3.86, 95% CI: 1.00 - 14.89, P=0.049 5) were the primary risk factors of patients with IPF-Ca. On chest CT, 52.4% of lung cancers were inside the fi brotic area while 47.6% were outside the fibrotic area. The major pathological types were squamous carcinoma (47.6%), adenocarcinoma (38.1%), small cell lung cancer (9.5%) and large cell lung cancer (4.8%). Conclusion The mean survival time of patients with IPFCa is shorter than patients with IPF or lung cancer. The risk factors are oldness and smoking, and the major pathological types are squamous carcinoma and adenocarcinoma.

idiopathic pulmonary fi brosis; lung cancer; diagnosis; therapy

R 734.2

A

2095-5227(2015)02-0105-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.02.002

时间：2014-11-06 16:29

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141106.1629.005.html

2014-07-15

中华医学会临床医学科研专项资金(08020350113)

许菡苡，女，在读硕士。研究方向：哮喘与慢性阻塞性肺疾病。Email: yixu360@126.com

胡红，女，主任医师，教授，博士生导师。Email: huhong_dr@aliyun.com