HAG方案治疗老年急性髓细胞白血病的疗效观察*

高晓艳 刘 梅 田小清 吕润林

陕西省榆林市第二医院(榆林 719000)

HAG方案治疗老年急性髓细胞白血病的疗效观察*

高晓艳 刘 梅 田小清 吕润林

陕西省榆林市第二医院(榆林 719000)

目的：探讨HAG方案治疗老年急性髓细胞白血病的临床疗效。方法：选取我科2011年1月至2014年1月采取HAG方案(高三尖杉酯碱1mg 静脉滴注 d1-14；阿糖胞苷25mg 皮下注射 q12h，d1-14；重组人粒细胞集落刺激因子200ug 皮下注射，d1-14)治疗的老年患者17例，对比治疗前及治疗2个疗程后14d的血象和CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平，同时评价其临床疗效。结果：治疗2个疗程后14d的白细胞趋于正常，红细胞、血红蛋白和血小板显著高于治疗前，P<0.01。治疗2个疗程后14d的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平显著高于治疗前，P<0.01。CR率52.94%，PR率17.65%，总有效率70.59%。结论：采用HAG方案治疗老年急性髓细胞白血病可获得较满意的临床疗效。

目前随着我国步入老龄化社会，老年人群罹患急性白血病的几率逐年提升，其中尤以急性髓细胞性白血病最为常见，多数患者发病年龄均超过了60岁，白血病属于原因不明确的一类造血系统恶性肿瘤，由于诸多因素造成患者免疫功能低下，而且患者接受化疗后骨髓处于抑制状态，容易出现感染，降低了患者的生活质量[1]。目前临床上针对老年人群急性髓细胞性白血病的治疗方案存在较多的争议，由于常规的化疗剂量患者常无法接受，而且相关的病死率较高，完全缓解率相对较低，预后较差，因此目前探讨一种安全有效、能够延长患者生存期的化疗方案极为重要[2]。我院观察了HAG化疗方案在治疗老年急性髓细胞白血病中的治疗效果，现报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选取我科2011年1月至2014年1月采取HAG方案化疗的老年患者17例。所有患者均经骨髓细胞形态学、细胞化学染色、流式细胞仪免疫学分型确诊,符合FAB急性髓细胞白血病MICM分型标准[3]。排除合并严重心、肝、肺、肾疾病的患者。其中男性9例，女性8例；年龄61～87岁，平均年龄68.9±3.4岁；按照FAB分型，M1 1例，M2 7例，M4 6例，M5 3例。

2 化疗方案 采用HAG方案进行化疗，高三尖杉酯碱(HHT) 1mg，静脉滴注d1-14；阿糖胞苷(AraC) 25mg 皮下注射q12h，d1-14；重组人粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 200μg皮下注射，d1-14，在应用阿糖胞苷前12h使用，化疗中如果白细胞超过20×109/L则停用重组人粒细胞集落刺激因子。在化疗前要观察患者心、肾、肝、肺脏的功能，化疗过程中注意补液量，保护重要脏器功能，在化疗的过程中要密切关注患者血象的改变，对于有严重骨髓抑制患者应安排入住相对无菌病房，同时输注红细胞和血小板悬液，出现感染的患者积极给予抗菌药物治疗。

3 观察指标

3.1 血常规水平:应用全自动血球分析仪检测所有患者治疗前及治疗2个疗程后14d的血常规，对比治疗前后的白细胞、红细胞、血红蛋白和血小板水平。

3.2 CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平:采用流式细胞术检测所有患者治疗前及治疗2个疗程后14d外周血中CD3、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平。其中试剂盒为SimuItest IMK Lymphicyte试剂盒，流式细胞仪为FACsort(Becton Dickinson公司)。

3.3 临床疗效和不良反应:所有患者在治疗2个疗程后14～21d行骨髓细胞形态学检查，疗效评价标准参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》，完全缓解(CR)，骨髓原始细胞<5%，外周血中性粒细胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L；部分缓解(PR)，骨髓原始细胞5%～20%，外周血中性粒细胞>1.5×109/L，血小板>100×109/L；未缓解(NR)，骨髓原始细胞>20%[4]。

结 果

1 治疗前后的血象对比 治疗前后的血象对比，见表1。治疗2个疗程后14d的白细胞趋于正常，红细胞、血红蛋白和血小板显著高于治疗前(P<0.01)。

表1 治疗前后的血常规对比

注：与治疗前比较，*P<0.01

2 治疗前后的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平对比 见表2。治疗2个疗程后14d的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+水平显著高于治疗前(P<0.01)。

表2 治疗前后的CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+

注：与治疗前比较，*P<0.01

3 治疗2个疗程后的临床疗效 治疗2个疗程后，17例患者中CR9例，CR率52.94%，PR3例，PR率17.65%，总有效率70.59%。其中化疗期间出现骨髓抑制15例，化疗后外周血细胞经过9～14d恢复；6例出现I-II度的胃肠道不良反应；2例出现肝损，经保肝治疗后好转；7例出现发热，经抗生素治疗后体温逐渐恢复正常。治疗期间无患者死亡。

讨 论

老年急性髓细胞白血病近年来的发病率逐年提高，本病具有独特的生物学临床特征，由于白血病细胞主要起源自白细胞较早期发展的阶段，因此具有预后不良的遗传学变化，而且多药耐药的基因表达极为常见，这让老年患者的化疗耐受程度较差[5,6]。而且老年患者接受化疗后容易出现骨髓抑制，部分患者合并有糖尿病、慢性支气管炎以及高血压等多种慢性疾病，因此在化疗过程中容易合并感染，因此易诱发出血以及多脏器功能的衰竭，危及患者生命安全。大量的实验研究发现老年急性髓细胞白血病较为难治，缓解率较低，主要考虑和以下因素有关，首先异常的核型在老年急性髓细胞性白血病中较为常见，各种染色体出现异常，特别是其中的5号和7号染色体异常率较高，而这两种染色体同患者的预后关系十分密切；其次老年患者骨髓增生异常综合征与骨髓增值性疾病的病变几率要高于年轻人群，而且老年白血病患者中多药耐药基因的表达率高达70%；第三就是由于老年人群的各器官功能出现老化衰退，合并的基础疾病较多，因此对化疗耐受性较差，严重的限制了化疗药物的应用，特别是如冠心病患者左心室射血分数的降低会限制蒽环类化疗药物的应用[7]。

我院选择了HAG的化疗方案，高三尖杉酯碱属于由三尖杉属的植物中分离抗肿瘤生物碱之一，是细胞周期特异性的药物，可以对G1和G2期的细胞起到强大的杀伤作用，对S期细胞作用相对较小，通过抑制了真核细胞蛋白质合成进而抑制氨酰基-tRNA对于核糖的结合与核糖体及肽链的合成，因此可以影响多聚体形成前早期阶段，可以让多聚核糖体发生解聚，干扰了肿瘤细胞蛋白质核糖体功能。阿糖胞苷则属于嘧啶类的抗代谢药物，作用在肿瘤细胞的S增殖期，抑制细胞DNA合成，同时可以干扰细胞的增殖，该药物在进入到人体后可以经过激酶磷酸化后变为阿糖胞苷三磷酸与阿糖胞苷二磷酸，前者可以抑制DNA聚合酶形成，后者可以抑制二磷酸胞苷变为二磷酸脱氧胞苷，进而可以抑制DNA的聚合与合成[8]。研究显示两种药物不具有交叉耐药。近些年来的研究显示急性髓细胞性白血病患者具有G-CSF受体表达，通过将三种药物的联合使用能够驱动静止期的G0期细胞进入到细胞的增殖周期，让S期细胞数量增多，细胞内的DNA多聚酶的活性增多，同时能够增强细胞内阿糖胞苷的代谢水平，可以让DNA的合成下降，而阿糖胞苷作用在S期，因此G-CSF存在的话会让阿糖胞苷杀伤浓度下降，白血病细胞暴露在低剂量的阿糖胞苷作用下优先被杀死，因此可以增强S期特异性下拨毒药物阿糖胞苷对于白血病细胞的杀灭效果。而且该方案通过诱导化疗可以延长药物的作用时间，增加了剂量的累积，可以诱导白血病细胞转变为正常细胞，而且细胞的毒副反应能够杀伤白血病细胞，作用相对缓和，骨髓抑制程度相对轻微，可以加速化疗中性粒细胞恢复速度，让感染更容易控制[9,10]。本研究显示，患者治疗后白细胞(5.17±2.28)×109/L，红细胞(4.18±0.71)×1012/L，血红蛋白122.37±21.58g/L，血小板155.72±30.75×109/L，说明该化疗方案可以提高患者红细胞、血红蛋白与血小板浓度，不会显著降低白细胞计数，说明适合老年患者的化疗。在免疫功能方面，治疗后CD3+(68.37±7.82)，CD3+CD8+(39.34±5.83)，CD3+CD56+(12.89±2.08)，说明该化疗方案在提高患者免疫功能方面具有重要的作用。2个化疗周期后，17例患者中CR9例，CR率52.94%，其中化疗期间出现骨髓抑制15例，化疗后外周血细胞经过9～14d恢复；6例出现I-II度的胃肠道不良反应；2例出现肝损，经保肝治疗后好转；7例出现发热，经抗生素治疗后体温逐渐恢复正常。说明本化疗方案在完全缓解率方面效果较好，而且患者不良反应症状相对较轻，经过积极地治疗后均不会影响患者治疗效果。

综上所述，HAG方案应用在老年急性髓细胞白血病患者的化疗中疗效可靠，能够改善患者免疫细胞功能，不良反应相对较轻微，易于恢复，值得在临床上使用。

[1] 李 乔，陈芾珩． CAG与HAG方案治疗初治老年急性髓系白血病的疗效比较[J]．汕头大学医学院学报，2013，26(1)：28-29.

[2] Lu XC，Yang B，Yu RL，etal．Clinical study of autologous cytokine-induced killer cells for the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]．Cell Biochem Biophys，2012，62(1)：257-265．

[3] 刘 洋，包尔宁，杨 波，等．自体 CIK 细胞输注治疗老年骨髓增生异常综合征的临床研究[J]．中国实验血液学杂志，2011，19(3)：787-792．

[4] 杨 洋，杨 波，蔡力力，等．自体 CIK 细胞联合化疗治疗老年急性髓细胞白血病的临床研究[J]．中国实验血液学杂志，2014，22(1)：58-63.

[5] Colita A，Colita A，Berbec NM，etal．Particular clinical and therapeutical aspects in acute myeloid leukemia in elderly patients[J]．Maedica/A Journal of Clinical Medicine，2011，6(4)：287-289.

[6] 姚一芸，朱 琦．减低刻量IA方案治疗老年急性髓细胞白血病患者的疗效观察[J]．临床血液学杂志，2011，1(1)：9-12.

[7] Yang B，Lu XC，Yu RL，etal．Repeated transfusions of autologous cytokine-induced killer cells for treatment of haematological malign-nancies in elderly patients：a pilot clinical trial[J]．Hematol Oncol，2012，30(3)：115-122．

[8] 杨 洋，杨 波，脱 帅，等．含胸腺肽免疫增强的自体CIK细胞联合IL-2方案治疗高龄弥漫大B细胞淋巴瘤[J]．军医进修学院学报，2012，33(5)：441-443．

[9] 杨 洋，杨 波，脱 帅，等． 自体CIK细胞联合IL-2治疗难治性脾非霍奇金淋巴瘤1例[J]．军医进修学院学报，2012，33(3)：285-287．

[10] 蔡力力，杨 洋，杨 波，等． 含胸腺肽增强免疫的自体CIK细胞输注联合小剂量IL-2方案治疗老年人B-CLL的近期疗效观察[J]．中国实验血液学杂志，2012，20(3)：564-570．

(收稿：2014-08-22)

*陕西省科技攻关项目(2012K190506)

白血病，髓样，急性/治疗 @HAG方案 老年人

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10.3969/j.issn.1000-7377.2015.04.028