Th17细胞的肿瘤免疫作用及其与肝细胞癌的关系研究▲

沈 菁 彭 宁 吴 华

(广西医科大学1医学科学实验中心，2第一附属医院，南宁市 530021，E-mail:wuhua-2001@163．com)

Mossman和Coffman建议根据基本功能和所分泌的细胞因子，将CD4+T细胞分成两个不同亚群，即CD4+T辅助细胞1(Th1)和CD4+T辅助细胞2(Th2)。Th1主要分泌白细胞介素(IL)-2、干扰素-γ(IFN-γ)以及诱导细胞免疫对抗细胞内病原体，产生迟发型超敏反应;而Th2主要通过信号转导器和转录激活因子4(STAT4)分泌IL-4、IL-5和 IL-13，同时刺激体液免疫抵抗外来物质［1］。尽管 CD4+T细胞亚群，诸如 T辅助细胞 3(Th3)，T调节类型1细胞(TR1)，转化生长因子(TGF)诱导的调节T细胞(iTregs)，胸腺性调节T细胞和滤泡性辅助T细胞(TFH)已经被描述，但是它们并没有被定义为一个独立的细胞系。T细胞经由IL-17刺激分化为Th17细胞，这是与上述亚群完全不同的一类CD4+T亚群。Th17细胞具有抗感染作用，同时也跟自身免疫性疾病相关。Th17细胞作为一个多向性细胞因子能够促发急性炎症反应，这个反应主要是募集粒细胞尤其是中性粒细胞来对抗细胞外的细菌以及一些真菌［2］。IL-17被认为是促炎细胞因子，主要由受体接受刺激而活化的T细胞产生。Th17细胞不仅仅分泌IL-17A，同时还分泌IL-17F、IL-21、IL-22以及IL-23。这些细胞因子主要作用于上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，参与诱发多种炎症和造血作用［3］。本文主要对Th17细胞、IL-17及其家族作一综述，探讨它们在肿瘤尤其是肝细胞癌中的作用。

1 Th17细胞及其效应器IL-17A

CD4+T细胞是细胞免疫的中心介质。以往，根据效应器细胞因子和功能将CD4+T细胞划分为Th1和Th2。Th17细胞的发现彻底改变了我们关于免疫病理和免疫调节方面的认识。Th17细胞被证实参与各种炎症性疾病，比如自身免疫性疾病、慢性炎症和病原体感染等［4］。从原始T细胞分化为Th17细胞受到多个信号调控。TCR受体(信号1)和共刺激分子(信号2)结合后启动原始T细胞的分化，然后先天性免疫系统(信号3)产生细胞因子引导分化至特殊的Th亚型。促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-21和IL-23与抗炎细胞因子转化生长因子-β(TGF-β)共同协调通过维甲酸相关性孤核受体-γt(RORγt)依赖性方式促发 Th17细胞的分化［5］。

IL-17A是Th17细胞的信号效应器细胞因子，参与Th17细胞介导的疾病。虽然IL-17A首次发现于CD4+T细胞，但是在CD8+T细胞和固有免疫细胞(比如γδT细胞、自然杀伤细胞1、1型自然杀伤T细胞、中性粒细胞以及固有淋巴细胞)中，IL-17A主要作用于非造血细胞(比如内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞等)，主要因为受限制于它的一个受体亚基IL-17RC的表达［2］。有学者报告IL-17A和IL-17F在一些自身免疫性疾病中发挥致病作用，如多发性硬化和风湿性关节炎等［4］。但是，IL-17A和IL-17F的作用显示出双面性，IL-17A的高表达与黏膜表面的炎症性病变有关，比如哮喘、囊泡性纤维症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)以及炎症性肠病等，具有抗感染作用，尤其是对细胞外的细菌病原体。

2 参与Th17细胞分化的因素

虽然20多年前已经有研究证实CD4+T细胞产生IL-17A，但直到近年，Th17细胞才被确认为是一类独立的CD4+细胞系。实验研究发现，大鼠IL-6和TGF-β通过激活STAT3和诱导IL-23R的表达来启动Th17的细胞分化;IL-23负责Th17细胞的维持和扩张［6］。此外，Th17细胞也分泌IL-21，通过STAT3介导方式依靠自分泌机制去维持和促进它们自身的分化［6］。以往认为IL-1β在大鼠Th17细胞的分化中起辅助作用，但最近研究表明，IL-1β在大鼠Th17细胞的早期分化阶段起关键作用［7］。但是，人类Th17细胞分化与大鼠Th17细胞分化不同，因为IL-23R先于分化在原始T细胞上已经表达。IL-1β和 IL-23能够诱导人 Th17细胞从脐带血CD4+、CD161+细胞分化出来，然而 TGF-β的作用目前仍有争议［8］。目前已经证实TGF-β在抑制 Th1和Th2细胞上起辅助作用。TGF-β与促炎细胞因子协同促进Th17细胞分化，并呈剂量依赖性，低浓度时，TGF-β诱导RORγt的表达，并促进 RORγt诱导基因的表达，高浓度时，TGF-β诱导强大的叉头匡P3(FOXP3)表达，进而通过对抗RORγt的功能来抑制Th17细胞的分化［9］。

STAT3、小牛相关性转录因子 1(Runx1)、RORα、RORγt、芳香烃受体(AhR)、干扰素调节因子1(IRF1)以及基本亮氨酸拉链的转录因子(BATF)等多种转录因子通过细胞因子信号途径或者通过环境因素参与Th17细胞的分化。这些转录因子不仅调节IL-17A的表达，还调节其他Th17细胞相关基因的表达。Th17的信号细胞因子，如IL-17A、IL-17F和IL-22的表达，受到Th17细胞系转录因子的不同调节。RORγt是Th17细胞分化的“主调节器”，同时也直接结合IL-17A/F基因的顺式调控元件。AhR对生理上的配体色氨酸光化产物6-甲酰基吲哚并［3，2-b］咔唑(FICZ)反应，促进IL-17A和IL-22的表达。IL-17A和IL-22的表达受到 TGF-β的调节。IRF4调节IL-17A、Th2细胞因子的表达，因此，IRF4通过不同的转录因子调节Th2和Th17的分化。STAT家族也在Th17细胞分化中发挥重要作用。STAT3通过Th17促炎细胞因子(IL-6、IL-21和 IL-23)激活，同时也直接结合启动子Il17a-Il17f的位点和Il21基因。另一方面，其他STAT分子(包括被IL-27激活的STAT1、被IL-2激活的STAT5a/b)抑制Th17细胞分化。有学者报告，STAT3和STAT5能竞争性结合相同的Il17a-Il17f位点，STAT3/STAT5的比值可以影响 Th17细胞分化中IL-17A和 IL-17F 的强度［10］。

Th17细胞因子的不同调节同时也反映了它们在不同疾病病理生理中的不同作用。Yang等［11］认为，IL-17A是诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎的细胞因子;IL-17F是诱导呼吸道过敏动物模型中呼吸道中性粒细胞的细胞因子。对Th17细胞分化的研究已经应用到Th17细胞介导的自身免疫性疾病的靶向治疗中。RORγt的合成或天然激动剂已经实验性应用于抑制IL-17A的表达。SR1001是一种激动剂，已有研究证实用于治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎模型有效［12］。对Th17相关基因表达的深入研究，可能对一些特异性疾病的治疗有重要作用。

3 IL-17家族及其受体

IL-17是IL-17细胞因子家族的原型成员，包括6种不同的亚型:IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17E(IL-25)并非由Th17细胞产生，而是由Th2细胞产生。IL-25诱导Th2型细胞因子和化学趋化因子的表达，比如趋化因子CCL5(调节活化蛋白)和 CCL11(嗜酸细胞癌活化趋化因子)。人类IL-17基因定位于人染色体6p12，基因表达产物是含150个氨基酸的蛋白，分子量为15 kDa，在分泌时常常通过二硫化链形成30-35kDa的糖蛋白二聚体。IL-17多肽由19个氨基酸信号序列和136个氨基酸成熟片段组成，它包括至少一个N糖化链接位点。在生化方面，IL-17A迁移为二聚体，表现为通过6个半胱氨酸残基形成分子间的相互作用链接，相对于IL-17A，IL-17B常常表现为非二硫化链二聚体;同时，IL-17B与IL-17A不同的地方还在于腹腔注射IL-17B后可引起剂量依赖性的中性粒细胞募集。IL-17C的表达水平非常低下，它可促发成纤维细胞分泌IL-6。IL-17D与IL-17B有着最多的同源序列(27%序列同源)，与IL-17A类似，当IL-17D刺激引起促炎症反应后，靶细胞会被触发分泌IL-6、IL-8和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。IL-17E(IL-25)有25%～35%的序列与其他IL-17家族同源。此外，不同的细胞群，包括γδT细胞、NKT细胞、NK细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞等都能产生IL-17A和IL-17F。同时，IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E细胞因子在很多组织中均有表达。IL-17A和IL-17F都有促炎属性，它们能作用于一系列的细胞类型而引起细胞因子(TGF-β、TNF、IL-1β、IL-6、IL-21、IL-23、GMCSF 和G-CSF)、趋化因子(CXCL1、CXCL8、CXCL10)和基质金属蛋白酶的表达。此外，Th17细胞能自己产生CCL20和CCR6。

IL-17A和IL-17F也是招募、激活和引起中性粒细胞迁移的关键细胞因子。IL-17通过调节趋化因子的活动，促使淋巴滤泡生发中心的形成，生发中心包含B细胞同时增加了体细胞突变的概率。滤泡的辅助细胞表达CXCR5，对淋巴滤泡反应，与趋化因子CXCL13及其家族相关，同时帮助产生生发中心的明区，在明区可以得到同源的B细胞的进一步辅助，而B细胞可诱导了免疫球蛋白同种型切换和在生发中心暗区的体细胞突变。因此，生发中心明区的T滤泡辅助细胞引起B细胞的进一步分化和选择。Th17细胞和T滤泡辅助细胞都是IL-21的重要来源细胞，因此它们都在调节生发中心的产物上起重要作用［13］。

人类IL-17R基因已经被描绘并定位于染色体3上。IL-17R的互补 DNA(cDNA)编码一个大约130 kDa(866AA)单次跨膜蛋白。这个分子包含一个N末端信号肽(27个氨基酸)，紧接着是一个293个氨基酸胞外区，一个21个氨基酸跨膜区以及一个不同寻常的长胞质尾区(包含525个氨基酸)。IL-17R链包含至少7个N链糖基化位点，而 IL-17R蛋白的初始重量为128～132 kDa。IL-17受体家族包括 IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。IL-17RA 仅接受 IL-17A 和IL-17D的信号。尽管如此，近来IL-17RC已经被发现在IL-17A和 IL-17F的生物效应中发挥重要作用［14］。IL-17A的受体(I型跨膜糖蛋白受体)可能包含2个IL-17RA亚基和1个IL-17RC亚基。IL-17RC存在着很多不同的胞外域拼接亚基。IL-17RA表达于造血组织，主要与上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞以及树突状细胞的IL-17A结合。IL-17RB与IL-17B以相对高的亲和力紧密连接。IL-17RB蛋白与IL-17RA蛋白有19．2%的相同序列，IL-17RB信号促发 Th2型免疫。IL-17RC(IL-17RL)的分子量为33～60 kDa，与IL-17RA有22%的相同序列和34%的相似序列。IL-17RD与IL-17R家族有着特殊的关系，保守分子参与胚胎发育。然而，IL-17RA和IL-17RC是IL-17A和IL-17F的受体，IL-17RB不仅仅是IL-17E(IL-25)的受体还与IL-17B以较低的亲和力结合。

IL-17R家族成员有着一个跨膜区和一个大片段细胞内C末端。IL-17似乎通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径和NF-κB经由TRAF-6激活。IL-17RA虽然与IL-17A有着较高的亲和力，但与IL-17A和IL-17F都能结合。IL-17RA高表达于造血细胞，但也少量表达于成骨细胞，成纤维细胞，内皮细胞和上皮细胞。在人类，IL-17RA和IL-17RC能够形成异质性二聚体以结合IL-17A和IL-17F。与IL-17RA相比较，IL-17RC在造血细胞中仅低水平表达，但在非造血细胞中高表达［13］。

4 Th细胞与肿瘤

虽然Th17细胞广泛存在于肿瘤微环境中，但是它们在肿瘤免疫中的功能角色仍富有争议。大部分研究Th17细胞与肿瘤的关系时采用的是大鼠模型，而结论存在矛盾。Th17细胞在肿瘤患者中的信息有限。对Th17细胞的深入了解在肿瘤免疫治疗策略中具有至关重要的作用。

4．1 促进肿瘤作用 在大鼠肿瘤模型和肿瘤患者中均发现IL-17和Th17细胞具有介导促进肿瘤的作用，可能的机制是IL-17和Th17细胞参与了血管生成和肿瘤微环境的细胞因子诱导而产生促肿瘤生长作用。已有研究发现IL-17有促进人宫颈癌发生的作用，主要是通过提高IL-6和IL-8的表达水平和招募巨噬细胞到肿瘤位置而实现［15］。此外，有实验研究表明，IL-17的促癌作用主要与它诱导肿瘤血管生成有关，而这主要是通过诱导一系列的血管生成因子，包括VEGF、PGE2、角质化细胞衍生趋化因子和成纤维细胞、肿瘤细胞产生的一氧化氮有关［16］。IL-17能够增强血管网的能力以及通过促进CXCR2依赖性血管生成的途径促进非小细胞肺癌的生长［17］。最近有研究表明，肿瘤内IL-17细胞的聚集通过增强血管生成而促进肝细胞癌的进展［18］。IL-17可诱导IL-6生成，而IL-6可激活致瘤信号通路STAT3，进而上调促存活和促血管生成基因的表达参与肿瘤血管生成。研究证实IL-17或者Th17细胞在不同种类的肿瘤中均有促进作用。Wu等［19］研究发现急性髓性白血病患者外周血Th17细胞含量明显增高，并且IL-17含量随着Th17细胞的数量增加而增高。IL-17含量增加(由Th17细胞产生)可促进多发性骨髓瘤患者骨髓细胞的增殖和抑制效应器的免疫功能。肿瘤微环境中的TNF-α缓慢增长可以增加IL-17依赖途径的骨髓细胞的募集进而促进肿瘤的发生。

4．2 抗瘤作用 虽然很多研究表明Th17细胞有促进肿瘤生长的作用，但是也有很多证据提示Th17细胞可能具有抗肿瘤作用。Muranski等［20］证实，肿瘤特异性Th17极化细胞能降低进展性B16黑色素瘤小鼠模型的造模成功率，而该作用严重依赖于IFN-γ产物。Hinrichs等［21］报告过继转移IL-17分泌CD8+T细胞也能提高抗肿瘤作用，可明显缩小B16黑色素瘤的肿瘤体积;转染产IL-17的CD8+T细胞可转化成产IFN-γ的效应T细胞并介导抗肿瘤作用。这些研究同时也提示，产IL-17的T细胞在肿瘤微环境有一定的可塑性。

Th17细胞除了直接清除肿瘤细胞，还有间接的抗肿瘤作用，主要是通过招募其他肿瘤特异性免疫细胞和(或)促进它们的抗肿瘤免疫反应。Benchetrit等［22］研究表明，把IL-17转染给具有免疫活性的小鼠时发现造血组织的肿瘤生长受到抑制，而肿瘤特异性溶解T细胞明显增多。Martin-Orozco等［23］的研究表明，Th17细胞的间接抗肿瘤作用主要通过促进肿瘤特异性CD8+T细胞的活性来完成。获得性T细胞和肿瘤特异性Th17细胞能招募树突状细胞到肿瘤位置以及引流淋巴结处，同时还激发CD8+T细胞强烈的抗肿瘤反应。Kryczek等［24］发现小鼠IL-17的缺失可促进肿瘤的生长并发生肺部转移，这与IFN-γ+的自然杀伤细胞和肿瘤内和引流淋巴结内肿瘤特异性的IFN-γ+T细胞的减少有关。Th17细胞的抗肿瘤作用大多数是通过实验研究获得，而在肿瘤患者中，Th17细胞的抗肿瘤作用机制未完全阐明。Kryczek等［25］研究201例卵巢癌患者，结果发现Th17细胞可以通过诱导 Th1型趋化因子 CXCL9和CXCL10的表达，招募效应细胞至肿瘤微环境中形成保护性肿瘤免疫。在肺癌患者中Th17细胞能特异性地在T细胞分化过程中把肿瘤抗原MAGE-A3转换成IFN-γ分泌细胞，介导抗肿瘤作用［26］。

4．3 Th17-Tregs细胞可塑性及平衡在肿瘤微环境中的作用 虽然不同的T细胞亚群有着独特的基因表达和信号调节，但是每一亚群都保留了潜在的可塑性。有证据表明Th17细胞和Tregs细胞比Th1和Th2亚群有更大的可塑性。有研究［27］表明，人CD4+Tregs细胞可以分化为产IL-17细胞(IL-17+FOXP3+)，而Th17细胞也可以表达 FOXP3 和 ROR-γt(ROR-γt+FOXP3+)。此外，人Th17细胞更倾向于从幼稚 FOXP3+Tregs细胞分化而来，而不是从传统的幼稚CD4+T细胞。除了分化为Th17细胞，在体外人记忆Tregs细胞本身也可以分泌IL-17，同时能持续表达ROR-γt。这些分泌IL-17的记忆Tregs细胞和传统的Th17细胞有着一些相同的表型和功能特征。

目前的研究表明，一些细胞因子和转录因子的基因位点的表观遗传不稳定可能控制着Th17细胞的可塑性。在Tregs细胞转化为Th17细胞的过程中，转录因子(比如STAT3和STAT4)调节着分子过程。STAT3下调FOXP3表达，而STAT3、ROR-γ 和 ROR-α 是 Tregs细胞表达IL-17所必需的。最近的研究发现，转录因子缺氧诱导因子1-α(HIF1-α)也参与Th17和Tregs细胞的发展。缺乏HIF1-α会削弱Th17细胞的发展，但是能增强Tregs细胞的分化，并能保护小鼠避免发生自身免疫性神经炎。其机制可能与HIF1-α依赖性糖酵解途径的参与协调Th17细胞和Tregs细胞分化中的代谢节点有关［28］。

在肿瘤微环境中可观察到Th17+FOXP3+T细胞群。Kryczek等［29］报告，高水平的 IL-17+FOXP3+CD4+T细胞选择性地聚集在溃疡性结肠炎相关性结肠癌的微环境中。IL-17+FOXP3+CD4+T功能性抑制T细胞的活性，并且能刺激溃疡性结肠炎组织产生炎症细胞因子。此外，有研究表明，CD4+IL-17+FOXP3+T细胞存在于人食道癌组织中［30］，亦有报告在带有Th17细胞浸润的癌(黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌)组织中可检测到FOXP3的表达［31］。总之，这些研究表明Th17细胞和Tregs细胞在多种肿瘤中具有可塑性。但是，IL-17+FOXP3+T细胞是来自Tregs或者Th17细胞仍未清楚。此外，Th17细胞能否相应的转化为Tregs细胞目前仍未完成阐明。为了证明这点，有学者研究后发现，人肿瘤浸润的T淋巴细胞克隆产生的Th17细胞可以分化为FOXP3+Tregs细胞，而经体外重复的T细胞受体刺激后具有有效的抑制功能［32］。这种Th17到Tregs的转换涉及FOXP3的表观遗传修饰和重组基因的表达，包括细胞特异性分化转录因子和细胞因子基因等。这些研究为肿瘤浸润Th17细胞能分化为Tregs细胞提供了关键性证据，同时也进一步说明Th17细胞和Tregs细胞具有相互转化的潜能。髓源性抑制细胞和髓源性抑制细胞获得的TGF-β和维甲酸参与这种Th17细胞与Tregs细胞的互相转换机制。

考虑到Th17细胞和Tregs细胞在人体免疫中的不同角色和功能，它们之间适当的相互作用和平衡在病理生理中的作用至关重要。在肿瘤微环境中Th17细胞和Tregs细胞呈的动态交互作用，它们的数量与肿瘤进展有关，一些肿瘤微环境因子也参与其平衡调节。Kryczek等［33］的实验研究结果表明，肿瘤微环境中IL-2能降低Th17细胞的分化，而使Tregs相应增加。Tregs也可以通过调节IL-2来促进Th17细胞的发育。此外，Tregs被证实通过IL-10依赖途径抑制Th17细胞介导的炎症反应。除了细胞因子的调节，也有研究发现一些其他的可能调节机制。TGF-β依赖免疫反应的关键调节因素维甲酸，可以抑制产IL-6的促炎细胞Th17的生成而促进抗炎细胞Tregs的分化。Sharma 等［34］研究发现，吲哚 2，3-二加氧酶(IDO)有肿瘤引流淋巴结的分子开关作用，能保持Tregs细胞的抑制表型，但是当促炎细胞的作用受到阻滞时，允许炎症诱导的Tregs向多功能T辅助细胞表型转化，类似于促炎细胞Th17。值得注意的是，维甲酸和IDO也是肿瘤抑制微环境中的关键性抑制介质。在肿瘤微环境中，是否这些分子也参与控制Th17和Tregs细胞的平衡关系未完全明了。深入了解Th17和Tregs细胞的可塑性和平衡性对了解肿瘤免疫至关重要，同时也是将来肿瘤免疫治疗的潜在靶向位点。

5 Th17细胞与肝细胞癌

研究表明，Th17细胞与肝细胞癌(HCC)的不良预后有关［18］。在其他肿瘤，Th17细胞的肿瘤免疫的作用存在不同观点［35］。研究发现，肝癌患者外周血Th17细胞明显增多，并且肿瘤培养上清液中Th17相关的细胞因子(IL-17、IL-23)也明显增多［36］。王维维［37］的结果显示:原发性肝癌患者外周血中Th17和Treg细胞的比例与肿瘤TNM分期有关，并且随TNM分期增加而增加。

Th17细胞因其分泌IL-17而得名。而在CD8+T细胞中也有一群分泌IL17的细胞，称为Tc17。体内外能够诱导CD4+T细胞向Th17分化发育的细胞因子环境，也能诱导初始CD8+T细胞分化为Tc17。研究发现，HCC患者肿瘤活化的单核细胞和巨噬细胞产生大量的炎性因子 IL-1β、IL-6 和 IL-23，同时，ROR-γγt和 STAT3转录因子高表达，而ROR-γγt和STAT3是促进Tc17和Th17分化发育的关键因素。肝细胞癌患者肿瘤病灶组织CCL20表达上调，对Th17细胞又有趋化作用。以上诱导分化和趋化作用使得Th17、Tc17细胞在肿瘤组织高表达［38］。另有研究报告，Th17和Tc17细胞分泌的IL-17通过选择性诱导CXXL1、CXCL5、CXCL6和CXCL8等血管源性细胞因子表达上调，促进肿瘤微血管生成，而促进肿瘤的生长、转移和浸润［39］。王娟华等［40］研究发现HCC患者Th17和Tc17细胞比例显著升高，经治疗病情稳定后又显著回落，提示两者均参与肝细胞癌的发生发展;同时Th17和Tc17细胞波动又与转氨酶波动不平行，因此认为两者在肿瘤发生发展过程中虽然数量增多，但促炎作用减弱。

6 小结

Th17细胞的发现，不仅改变经典T辅助细胞的Th1/Th2分类，还改变了人们对肿瘤免疫的认识。相信随着对Th17细胞的深入研究，其在肿瘤免疫中的作用将会进一步阐明，同时随着研究的深入，Th17细胞亦有可能成为肿瘤治疗的有效治疗靶点。目前的研究结果主要是通过小鼠模型获得，在肿瘤患者中的情况有待我们进一步的研究探讨。

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