阿尔茨海默病多模态MRI 研究进展

俞 翔 许 亮 刘 筠*

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）又称老年性痴呆，是一种以进行性认知障碍和行为异常为主要表现的中枢神经系统退行性疾病，常发生于老年人，起病隐袭，发病率逐年升高，是最常见的痴呆类型[1]。目前全球约有2 400 万痴呆病人，预计到2050年患病人数可能为目前的4 倍[2]。 AD 按病情演变规律分为临床前期、轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment,MCI）和老年痴呆期，病人的平均生存期较短，病程一般为5～10 年，因此对该病早期诊断及干预尤为重要。 目前，AD 的发病机制尚不完全清楚，也缺乏早期诊断的可靠指标，其临床诊断主要依靠神经心理学，确诊则主要靠尸检病理学，多数研究者认为AD 的病因与神经细胞内神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT） 和细胞外β 淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积造成的神经元及突触的丢失有密切关系[3]。MRI 技术在AD 的应用范围越来越广泛，科研人员针对AD 病人脑萎缩情况、默认网络功能连接性、白质纤维束完整性、脑内代谢及血流动力学等开展了一系列研究。多模态MRI 包括结构MRI （structural MRI, sMRI）、 功 能MRI（functional MRI, fMRI）、MR 波 谱 成 像 （magnetic resonance spectroscopy, MRS）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、 扩散峰度成像 （diffusional kurtosis imaging,DKI）、 磁敏感加权成像 （sensitive weighted imaging, SWI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling,ASL）示踪法灌注成像等。

1 结构MRI 研究

由于AD 主要表现为受累脑区的萎缩， 亦即由于神经元胞体、突触的丢失以及树突的去树枝状改变引起的脑灰质体积减小，因此研究人员普遍关注sMRI 在测量海马、内嗅皮质、边缘系统及杏仁体的体积变化上的表现。 有研究显示[4]神经元纤维缠结和神经元的数目存在负相关， 因此可以认为sMRI能够间接反映神经元纤维缠结的程度。 目前sMRI最常用的方法是基于体素的形态测量学（voxel based morphometry，VBM）， 它对于评估脑组织形态学细微变化最具特异性。 由于AD 最早的临床表现是情景记忆的损害，内侧颞叶（medial temporal lobe，MTL），尤其是海马以及内嗅皮质与正常记忆功能高度相关， 目前针对AD 临床前期的影像学研究多集中在MTL。 Killiany 等[5]利用体积测量方法观察伴有记忆力损害老年人群内嗅皮质、海马以及前扣带回后部等脑区的变化，通过3 年的随访研究发现内嗅皮质早期受累， 其萎缩的程度对识别临床前期AD病人最有价值， 并且与局部神经病理表现相一致。Whitwell 等[6]采用VBM 对MCI 病人脑皮质萎缩情况进行了纵向研究， 选取MCI 病人进展到AD 3 年前、1 年前和确诊AD 的3 个时间节点，通过MRI 分析各脑区的改变。 结果显示，对应这3 个节点出现明显萎缩的脑叶主要是颞叶，首先是MTL，其余包括杏仁核、海马前部、内嗅皮质，随后扩展到颞中回和整个海马，此时部分顶叶也开始受到累及，最终MTL 广泛性严重受累；同时与颞叶有联系的顶叶及额叶皮质也开始出现萎缩。 最近有研究[7]表明海马和伏隔核体积萎缩与MCI 向AD 高风险转化具有相关性。 尽管在过去的30 年里多种MRI 新技术逐步应用到AD 研究中， 但目前sMRI 仍然是唯一能够协助临床早期诊断MCI 的有效辅助手段[8]。

2 功能MRI 研究

2.1 静息态fMRI 1995 年Biswal 等首次发现人脑在清醒安静状态下尚能自发产生低频振荡现象，此为静息态血氧水平依赖（BOLD）信号的基础。 静息态功能MRI（resting state fMRI,rs-fMRI）属于血氧水平依赖功能成像技术，主要反映特定脑区脱氧血红蛋白浓度变化，被试者处于一种清醒、闭眼的休息状态，是在不接受认知任务、不进行思维活动状态下进行的脑MRI 扫描。 rs-fMRI 作为AD 一种新兴的生物标记，与任务态fMRI 相比具有很多优势，其更易于采集痴呆病人的BOLD 信号。

静息态fMRI 在AD 研究领域具有广阔的发展前景，基于脑网络的研究是其主要方面。Raichle 等[9]利用PET 研究各脑区的代谢活性时，首次提出了默认网络（default mode network,DMN）的假说，包括后扣带回、楔前叶、内侧前额叶及海马等。当然，除了DMN外，在静息态模式下，大脑的其他脑区也存在功能活动，包括运动功能、视觉处理、执行功能、听觉处理以及情景记忆。 Sorg 等[10]联合rs-fMRI 和VBM 研究遗忘型轻度认知障碍（amnesic MCI，aMCI）8 个功能网络，并且发现aMCI 组的DMN 和执行注意网络（executive attention network）与正常被试相比，其功能连接强度明显减低。

研究显示Aβ 蛋白在脑皮质分布的区域与DMN 有较高程度的重叠， 因此Aβ 蛋白能否导致DMN 功能连接性发生变化已成为AD 研究重点，最近研究者们联合应用PET 和rs-fMRI 技术发现，在全脑水平，随着大脑皮质Aβ 蛋白的不断沉积，DMN功能连接性会出现降低[11]；在局部水平如楔前叶/后扣带回，DMN 活性的降低与发生病理改变的责任脑区存在相关性，并且往往比脑皮质萎缩提前出现[12]。但是关于局部脑区功能连接性改变能否用Aβ 蛋白沉积解释，目前的研究尚存在争议[13]。 Frings 等[14]研究发现后扣带回连接活性在额颞叶痴呆、MCI、AD病人均显示不同程度的降低，提示后扣带回功能连接减低与Aβ 蛋白沉积一致性并不显著。 随后Mormino 等[15]也发现尽管在整体水平Aβ 蛋白淀粉沉积影响了DMN 的功能连接活性， 但在局部水平并不明显。 考虑到上述研究的扫描参数、样本含量及被试群体的差异性， 故难以证明AD 病理改变与整体和局部DMN 连接关系的准确性。关于AD 脑网络的研究发现，AD 病人DMN 后部功能连接性较正常被试出现降低， 而前部网络功能连接性增高[16]，这种模式可能与AD 病程进展存在联系。 有研究者[17]进行的MCI 纵向研究表明，DMN 功能连接性增强始于疾病早期，以前部及腹侧网络最为显著，而晚期出现整体水平下降。 近年来静息态脑功能成像正逐渐成为AD 研究热点， 为探索AD 病理生理变化提供了新的切入点。

2.2 MRS MRS 是利用MR 现象和化学位移作用对活体内特定的化合物进行检测的一门技术，并可对特定化合物进行代谢检测、生化研究及半定量分析, 如1H-MRS， 因为1H 是有机物中最常见的同位素，在人体内含量最大，且具有较高的磁旋比，天然丰度接近100%， 故临床多采用1H-MRS 反映活体组织代谢变化。1H-MRS 用于AD 主要检测的脑内代谢物包括：N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate,NAA）、胆 碱（Cho）、肌 酸（Cr）、肌 醇（MI）、谷 氨 酸（Glu），MRS 可检测各代谢物的水平， 并计算NAA/Cr、NAA/MI、MI/Cr、Cho/Cr 的比值来反映脑组织的生化改变。目前AD 的MRS 研究大多集中在后扣带回、海马、前额叶以及颞叶等脑区。

早期研究者[18]对经尸检证实的AD 病人的脑样本进行了MRS 研究， 结果显示与正常对照组相比，AD 病人的神经元代谢物NAA 含量明显降低，并且与病理上淀粉样斑块的含量及神经丝缠结相关。NAA 的水平反映神经元的完整性，随着AD 病程的进展， 相应的NAA 含量将首先在局部发生改变。Loos 等[19]报道AD 病人颞叶上部和后扣带回NAA/Cr 含量较正常对照组局部含量减低，但在MCI 病人其含量未见明显下降， 而枕叶内侧区域通常在AD晚期才受累及。然而NAA/Cr 的降低是非特异性的，可以出现在各型痴呆中。 有研究[20]表明AD 病人除了NAA/Cr 比例下降外，MI/Cr 水平升高是另一个重要参考指标。 MI 是神经胶质细胞的标志物，升高反映神经胶质细胞的增生及磷脂酶的活化。 目前有关Cho 代谢水平的改变， 国内外研究尚存在争议。Suriyajakryuththana 等[21]报道，与正常对照组相比，AD、MCI 组在左额叶均出现Cho/Cr 降低，其差异具有统计学意义。但国内研究者[22]报道，与正常被试比较，AD、MCI 组在前额叶、海马和扣带回后部Cho/Cr比值升高，但差异无统计学意义。1H-MRS 作为唯一无创性在体研究细胞生化、代谢和化合物定量分析的MRI 方法，可以预见1H-MRS 在AD 早期诊断及鉴别诊断中将发挥重要作用。

2.3 DTI 和DKI DTI 是由MR 扩散加权成像衍生而来的新型fMRI 技术， 假定水分子扩散符合正态分布， 通过测量脑组织内水分子扩散的程度和方向， 从而显示脑白质纤维束并同时定量其损害程度，评价组织结构的完整性。 目前DTI 常用的主要参数包括部分各向异性 （fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）。 DTI 采用张量对组织内分子的扩散进行描述，水分子在非均匀介质（如脑白质）中各方向的扩散趋势各不相同，FA 就是反映水分子各向异性成分占整个扩散张量的比例，代表神经纤维束细胞结构中水分子的位移程度，侧面反映脑白质结构的完整性。 MD 可反映水分子整体水平的扩散程度，且与扩散方向无关，只反映扩散能力的大小。

尽管AD 主要表现为灰质受累， 但组织病理学显示AD 病人脑灰质和白质均出现了病理改变。 运用DTI 技术发现的白质改变及其范围，研究结果并不一致。 Bozzali 等[23]认为DTI 上MCI 病人的白质病变最初定位在MTL，Choi 等[24]倾向认为前额叶最容易累及。 付等[25]的研究显示后扣带回是MCI 病人较早受累的脑区。Sexton 等[26]首次报道了关于MCI、AD的荟萃分析，共纳入41 项研究，统计2 026 例病人（AD 组617 例，MCI 组494 例以及正常对照组915例）， 结果发现与正常对照组相比，AD 组和MCI 组均出现了FA 值的降低及MD 值的增高，AD 组和MCI 组FA 值降低的脑区主要在钩束、上纵束，其次是胼胝体的膝部、压部以及额颞叶白质；与正常对照组比较，AD 组和MCI 组在海马、颞叶及顶叶MD值增高较明显，且其差异具有统计学意义。 国内有文献[27]报道，AD 组DMN FA 值较正常对照组均减低，兴趣区联络系（双侧扣带回前、后部），连合系（胼胝体膝部、体部及压部）以及投射系（内囊前、后肢）的FA 值较正常对照组亦减低。 DTI 作为唯一无创、体外观察、 评价脑白质纤维束完整性的功能成像技术，提供了大量有价值的脑白质病变信息，成为功能影像检查的重要补充。

随着对脑组织细胞微观结构研究的逐步深入，人们认识到生理状态下水分子的扩散运动呈非正态分布[28]。 MR DKI 是在DTI 基础的进一步延伸，能够反映水分子真实扩散状态。 DKI 不但提供DTI 扩散参数如FA、MD、径向扩散率、轴向扩散率，同时具备特异性峰度参量如平均扩散峰度、 峰度各向异性、径向峰度、轴向峰度。 AD 的病理改变主要集中在灰质，由于水分子在灰质的扩散运动接近各向同性，因此以往DTI 研究无法准确反映灰质的病理改变，DKI 弥补了这一不足，同时敏感显示灰质和白质的微观结构，其扩散值和峰度参量可以评估某些脑区的认知程度，从而早期识别MCI。 Gong 等[29]应用DKI 技术同时观察MCI 组和AD 组大脑白质和灰质各参数值，结果显示差异性脑区主要集中在顶叶和枕叶， 扩散量AD 组较MCI 组表现为FA 降低、MD和径向扩散率增高，峰度量在顶叶白质及枕叶灰质径向峰度降低，其差异均具有统计学意义。Falangola等[30]研究发现MCI 组较正常对照组在放射冠及额叶前部平均扩散峰度和径向峰度减低， 较AD 组表现为海马轴向扩散率减低，且具有显著的差异。 总之，随着DKI 逐步应用于临床，其在AD 的研究价值有待于进一步发现、验证和完善。

2.4 SWI SWI 是以T2*WI 梯度回波序列为基础，利用不同组织间磁敏感性差异产生影像对比，对静脉血、血液代谢产物和铁沉积高度敏感。 主要参数包括横向弛豫率（R2、R2*）和相位值（R2’）。正常人脑内铁含量分布并不均匀并且呈动态变化，基底节区铁浓度最高，黑质、红核、齿状核、海马中也有较高的铁浓度。 Wang 等[31]将基底节作为兴趣区，对143例正常志愿者 （年龄12～87 岁） 进行常规MRI 和SWI 扫描，结果显示铁沉积量与年龄呈正相关，尾状核头、 苍白球、 壳核的铁含量分别在60、40、50～70岁达到稳定水平。 有研究[32]报道AD 病变脑区铁离子浓度异常增高， 且病程进展与铁含量呈正相关。House 等[33]研究发现健康志愿者R2值的平均值与脑铁含量具有显著相关性 （r=0.94，P＜0.001）， 故认为R2值大小能够反映脑铁含量。 也有研究者[34]认为R2’对铁更加敏感，能准确反映及监测脑铁浓度的变化情况。 经尸检研究结果表明R2* 是定量评估AD 脑铁沉积的一项最可靠指标[35]。AD 病人脑铁增加是始发因素还是后果，目前尚无定论。 Huang 等[36]研究显示， 药物分子通过降低AD 小鼠脑内铁含量延缓了病程， 这间接表明控制脑内铁含量可能成为治疗AD 的一项临床策略。

近年关于AD 病人脑微出血的研究也备受关注， 研究证实其病理学基础是脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy,CAA）， 病灶主要成分为含铁血黄素[37]。 SWI 能够准确显示直径＜1 mm 的脑微小出血灶，有研究报道高分辨力SWI 识别脑微出血的敏感性大约是常规MRI 扫描序列的3 倍[38]。McAuley 等[39]运用11.7 T 的SWI 测量脑铁含量，再对尸检大脑标本进行病理学检测来观察微出血灶的直径，结果表明SWI 测得的相位值可以反映微出血病灶中实际的铁含量，脑内铁含量与微出血灶直径呈正相关。与其他MR 序列相比，SWI 显示铁沉积和微出血灶的效果更好。 应用SWI 检测AD 病人脑内铁含量，对于探索AD 发病机制、了解病情进展具有独特优势，而且可以作为MR 常规序列的重要补充。

2.5 MR 灌注成像 MR 灌注成像 （MR perfusion weighted imaging ,MR-PWI） 是一种脑功能成像技术，人脑的正常神经生理活动和高级神经活动要求以一定的血流灌注为基础，该技术可以反映组织内的微血管分布及血流灌注情况，并提供组织血流动力学信息，主要成像参数包括脑血容量、脑血流量、平均通过时间、达峰时间等。 灌注方法主要包括动态磁敏感对比增强 （dynamic susceptibility contrast,DSC）和ASL 示踪法灌注成像。 ASL 是一种无创、以磁标记的动脉血为内源性对比剂定量测定局部脑血流量的技术， 现已逐渐在AD 的临床研究中广泛应用。尽管AD 作为一种神经退行性疾病，但大量的实验及临床研究表明血管因素可能在AD 的发生、发展中起一定作用。 近年来AD 血管危险因素愈发受到人们的关注，例如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、肥胖、动脉粥样硬化等均与AD 病人认知功能下降有关[40]。 上述血管危险因素造成的脑灌注异常可能是AD 潜在发病机制。Orehek[41]提出的AD 微卒中学说丰富了AD 病因学研究。

ASL 技术较BOLD-fMRI 能更直观定量毛细血管床水平的血流量，准确性更高。 Bangen 等[42]研究表明，高风险AD 老年人群中，局部脑区血流量失调往往比Aβ 淀粉沉积和脑萎缩提前出现。 经动物实验发现， 病变脑区血流量发生灌注减少的同时，对应的脑血流屏障也遭到破坏， 进而加剧了Aβ 蛋白的集聚，造成神经元不可逆的损伤[43]。 Asllani 等[44]报道，在整体水平，相比于年龄匹配的正常被试组，AD病人脑血流量降低约40%；在局部水平，AD 病人脑血流量的减少主要出现在楔前叶、后扣带回、内侧颞叶和梭状回。 有些研究者[45]认为AD 等神经变性疾病早期额叶脑血流量会出现代偿性增高，顶枕叶脑血流量的降低程度与AD 症状严重性呈正相关。MCI 可同时表现为局部脑血流量的减低和增高。Alexopoulos 等[46]报道，相对于正常对照组，MCI 组减低的脑区包括顶叶外侧部、后扣带回，增高的脑区涉及颞极、岛叶、海马、海马旁回、壳核、颞横回等。因此，脑血流量被认为是预测MCI、AD 发生的一个较敏感指标，不仅可以评估病情严重程度和监测病程， 而且可作为AD 潜伏期病人临床治疗是否有效的参考指标。

3 小结

综上所述，AD 主要累及内侧颞叶、 内侧前额叶、后扣带回、胼胝体等脑区，运用多模态MRI 技术可以发现，这些区域不仅灰质体积减小，脑白质结构的完整性也受到一定的破坏；另外，局部脑区功能连接、生化代谢、铁浓度及血流灌注均有异常改变。 由于AD 发病率逐年上升， 且致痴呆的概率增大，导致病人的生活质量下降，因此研究AD 的发病机制及早期诊断方法仍具有很大的价值。 在今后的研究中，还应更加完善试验设计，采用多种成像手段通过对上述这些有特征性变化的脑区进行纵向研究，来进一步明确AD 发病机制。

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