扩散张量成像对胶质瘤分级的应用价值

姜 亮 殷信道* 周星帆*

胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）按照其组织学类型进行分级。 胶质瘤分级对其治疗方案的选择及预后判断尤为重要。 低级别胶质瘤 （WHO Ⅱ级）存活期较长，5 年生存率为42%～92%[1]，而高级别胶质瘤（WHO Ⅲ级和Ⅳ级）为脑肿瘤中预后最差的肿瘤，其中胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级）发展迅速，5 年生存率仅为2%[2]。因此，高级别胶质瘤的病人需尽快接受治疗，且需辅以放化疗。 由此可见，术前准确地区分胶质瘤低、 高级别对病人的治疗尤为重要。扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）对水分子运动敏感， 尤其是沿着轴突纤维束的水分子。胶质瘤肿瘤细胞浸润更容易沿着白质纤维束分布走行[3]，由于DTI 对沿着白质纤维束分布的水分子定向扩散较为敏感[4]，因此DTI 可能有助于胶质瘤的分级诊断。 现就近年来DTI 对胶质瘤分级诊断的研究现状及研究前景等方面内容进行阐述。

1 机制特征

DTI 是在常规MRI 和扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）基础上发展起来的一种新技术，是目前唯一可以在活体状态下无创性检测组织微观结构的功能成像方法。 DTI 可测量多维度运动的体素内质子运动的大小和方向，并可用数学模型表达，称之为扩散张量成像。 因此一个体素内水分子的定向运动可以用椭圆体表达，相反也可以描述为特殊体素的张量。 张量是由至少6 个方向的扩散系数组成的一个3×3 矩阵。 张量矩阵是对角对称的矩阵（Dij=Dji），这就意味着该矩阵完全由6 个参数决定。 如果张量与各向异性介质完全符合，那么非对角线的元素为0，张量沿着对角线方向移动。这种对角线化提供了3 个本征矢量用以描述椭圆体的3个轴线方向。 3 个本征值代表相应轴线方向的表观扩散系数的大小。 最大扩散系数的方向为长轴，与纤维束的方向一致。 因此，从扫描仪的几何结构x、y、z 坐标系到扩散张量有一个转变， 作为一个新的独立的坐标系，轴线是由定向扩张系数决定的。 根据本征扩散系数， 椭圆体可以是 “扁长的”、“扁圆的”或“球形的”。 纤维束均在相似的方向可表现为扁长的，纤维束方向不同但仍在同一平面可表现为扁圆的，而纤维束各向同性扩散则表现为球形的[5]。正如前面所说，扩散各向异性主要描述来自白质的微观组织结构。 这种关联使无创性地绘出白质神经束图成为可能[6]。 根据各体素内张量的方向，运用计算机绘图技术可鉴别体素内的连接和显示特定的纤维束。 这个过程被称为扩散纤维束成像（diffusion tensor tractography，DTT）。已有大量的纤维束成像技术被报道[7-8]。 这些技术均是应用数学模型鉴别邻近的体素，这些体素可能位于基于局部张量方向和体素的相对位置的同一个纤维束。 一些研究者朝着这个方向已根据DTI 和DTT 绘制了人脑的地图册[9]。因此，肿瘤导致的特定纤维束的移位或破坏可通过DTT 评估，为术前治疗计划的制订提供有用信息[10]。应用DTI 技术对胶质瘤分级诊断主要是通过基于兴趣区、基于体素的分析或两种相结合的方法获得的DTI 参数。平均扩散值（mean diffusivity，MD）和各向异性分数（fractional anisotropy，FA）为DTI 最常用的参数。MD 是本征值的平均值，代表一个定向测量的平均水分子扩散率。 FA 是3 个本征值的标准偏差。 FA 图上体素的信号亮度描述了该体素的各向异性程度。 FA 取值范围为0~1，代表了微观结构的方向性。 FA 值越接近0，表示该体素自由水分子的扩散为各向同性，如脑脊液；而FA 值越接近1，则表示高度的各向异性， 水分子沿着单一的轴线扩散，如胼胝体。 基于3 个本征值还可计算出轴向扩散率（axial diffusivity，AD）、径向扩散率（radial diffusivity，RD）、 平 面 各 向 异 性 系 数 (planar anisotropy coefficient, Cp)、 球 形 各 向 异 性 系 数（spherical anisotropy coefficient,Cs）、线形各向异性系数（linear anisotropy coefficient，Cl）等[11]。 AD 主要描述平行于轴突的微观水分子运动，与急性轴突损伤有关。 RD与脱髓鞘及轴突损伤均有关。 Cl 和Cp 着重于不同白质的特征。 联合部和深部投影（内囊和皮质脊髓）的白质神经束具有较大的线形张量。 弓状纤维束和外围辐射纤维也有较大的平面张量。Cs 主要表达各向同性张量。 另外少见参数还包括单纯各向同性扩散、单纯各向异性扩散和相对各向异性等。

2 DTI 对胶质瘤分级诊断的研究现状

2.1 DTI 参数诊断胶质瘤分级 Inoue 等[12]认为Ⅰ级胶质瘤ADC 值明显高于Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤，且具有统计学意义，但Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤的ADC 值没有明显差异。 然而对于影像上表现为良性征象的高级别胶质瘤， 如无明显强化的高级别胶质瘤，Lee 等[13]研究发现高级别胶质瘤无强化区ADC 值明显低于低级别胶质瘤。 Liu 等[14]也有类似的发现，尽管这些差异不具有统计学意义。 Lee 等[15]认为高级别星形细胞瘤的最小ADC 值明显低于低级别星形细胞瘤，最小ADC 值可在术前对幕上星形细胞瘤分级诊断提供有价值的诊断信息。 Piyapittayanan 等[16]的研究表明肿瘤实质区ADC 值、 最小ADC 值有助于高级别胶质瘤与低级别胶质瘤分级。 Kang 等[17]研究认为基于肿瘤体积的ADC 直方图分析可作为胶质瘤分级的有用工具。 ADC 值可代表水分子扩散的能力，肿瘤基质越多，细胞外间隙越小，导致水分子自由扩散受限，ADC 值就越小；反之，水分子扩散能力越大，ADC 值就越大，最小ADC 值与细胞结构密切相关， 其值有助于胶质瘤分级诊断， 恶性胶质瘤的ADC 值较低，而低级别胶质瘤的ADC 值较高，这表明随着肿瘤细胞密度增加， 水分子扩散受限明显。有研究者[12,18]对DTI 和胶质瘤组织学恶性度关系进行了研究，结果表明FA 值可以鉴别低、高级别胶质瘤， 有助于手术计划制订及立体定向活检的选定。Liu 等[14]认为低级别组胶质瘤的平均FA 值和最大FA 值明显低于高级别组胶质瘤。 Inoue 等[12]认为高级别胶质瘤FA 值显著高于低级别胶质瘤， 两组胶质瘤FA 值的临界值为0.188。 Beppu 等[18]进行了同样的研究， 结果显示FA 值与胶质瘤细胞密度呈正相关。 而Stadlbauer 等[19]则认为FA 值与胶质瘤细胞密度呈负相关，而且认为在评估和描述胶质瘤病理变化的不同程度方面，FA 值优于ADC 值。胶质瘤的生物学行为最大变化为沿神经轴扩散。 低级别胶质瘤的神经轴扩散率为3.7%~5.3%， 高级别胶质瘤为10%~27%。 肿瘤细胞是通过正常宿主组织的细胞和细胞外基质主动入侵，而不仅仅是简单的增长或肿瘤细胞被动分布。 Server 等[20]对78 例胶质瘤病人行DTI 检查，研究表明Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤、Ⅱ级和Ⅳ级胶质瘤、 Ⅱ级和Ⅲ-Ⅳ级胶质瘤间的肿瘤区AD、RD值均有统计学差异， 且肿瘤区AD、RD 值与肿瘤级别具有较强的相关性。 Chen 等[21]发现低级别胶质瘤及高级别胶质瘤肿瘤实质区AD 值有统计学差异，同时还发现低、高级别组胶质瘤患侧邻近纤维束的Cl 值差异也有统计学意义。 另有研究者[22]报道AD描述平行于神经束的微观水分子运动，且与轴突损伤有关。Ma 等[23]对10 例低级别胶质瘤及15 例高级别胶质瘤行DTI 检查，研究结果表明联合近瘤周水肿区3 个参数（Cs、FA、Cp）为鉴别低、高级别胶质瘤最好的逻辑回归模型，临界值为0.81 时其敏感度和特异度分别为86%、80%。Jolapara 等[24]对38 例病理证实为弥漫性浸润的星形细胞瘤的病人行DTI 检查， 研究显示高级别组平均最小Cs 值明显低于低级别组，其差异有统计学意义。 且所有高级别组最小Cs 值均小于0.6，而低级别组均大于0.6。 各向异性的改变主要与肿瘤细胞组织有关。 当人类胶质瘤细胞植入到啮齿类动物的脑内，大多数胶质瘤细胞进入邻近血管， 且沿着血管表面侵犯正常的脑组织， 这将导致血脑屏障的崩溃并破坏神经血管部分。 Saksena 等[25]对34 例接受治疗的胶质母细胞瘤病人行3.0 T DTI 检查， 单变量分析显示最小Cp≤0.002、平均Cs＞0.68 时无进展生存率较低，多元逻辑回归分析显示仅最小Cp 值可作为这些病人存活率的预测因子。 因此，DTI 参数有助于胶质瘤低、高级别分级的鉴别诊断。

2.2 DTT 图诊断胶质瘤分级 由于胶质瘤呈浸润性生长，使周围白质呈现4 种形式变化，即白质纤维束的移位、水肿、浸润、破坏。 但影像上肿瘤所致白质纤维束的水肿及浸润很难区分， 常归为一类。白质纤维这3 种改变形式的定义分别为： ①破坏，指肿瘤所在部位白质纤维消失，为肿瘤组织所占据或各向异性明显降低，不能辨认；②浸润，指与对侧相应部位的正常白质纤维比较，病侧白质纤维的位置和形态异常，且信号降低；③移位，指与对侧相应部位的正常白质纤维比较，病侧白质纤维位置和形态发生改变，但信号正常[26]。Chen 等[21]认为低级别胶质瘤邻近的纤维束主要为浸润，而高级别胶质瘤邻近纤维束多受破坏、中断。 胡等[27]对25 例胶质瘤行DTI 检查，DTT 上显示9 例低级别胶质瘤中白质纤维束整体形态基本完整，白质纤维束受压、偏移者6例，部分中断者3 例；16 例高级别胶质瘤中有15 例白质纤维束明显变形移位，14 例病变区白质纤维束明显破坏，另有1 例Ⅲ级胶质瘤病人的白质纤维束主要表现为受压移位。 由于肿瘤大小、良恶性及周围水肿等因素的影响，其所引起的白质纤维束的异常改变往往并不表现为一种形式，同一病灶可表现两种或两种以上的白质纤维束异常改变。 何等[26]将28 例颅内肿瘤所引起的大脑白质纤维异常改变分为4 种类型：破坏+浸润、破坏+移位、浸润+移位、移位。 其中破坏+浸润主要见于高度恶性肿瘤，如胶质母细胞瘤；破坏+移位主要见于低度恶性肿瘤，如低级别胶质瘤。 然而有些研究者[26-27]研究DTT 对胶质瘤分级的诊断价值时并未与病理对照，故其结果的准确性还有待研究。 一些研究者[28-29]对Ⅰ、Ⅱ级胶质瘤的DTT 和组织病理学信息的关系进行研究，发现肿瘤沿着周围白质纤维束的浸润与神经学的结果一致。 由此可见，扩散张量纤维束成像有助于胶质瘤的分级，并能够显示肿瘤与周围白质神经纤维的关系，可以指导临床制定手术计划。

3 局限性

DTI 技术尚存在以下局限性： ①DTI 采集采用的EPI 序列对磁场不均匀性和头部运动敏感，影像易变形，导致测量参数失真；②DTI 参数测量易受兴趣区主观选择和入组人数少等因素影响，研究结果差异较大；③影像上胶质瘤肿瘤实质区及水肿区分界难以准确分辨，影响兴趣区选择；④对纤维示踪技术的准确性缺乏严格的评价体系。

4 小结与展望

DTI 参数FA、ADC 可提供细胞分子水平的功能信息， 有助于胶质瘤分级，Cs、Cp、Cl 等参数可为胶质瘤分级提供辅助信息。 DTT 能够显示肿瘤与周围白质神经纤维的关系，同时对胶质瘤分级也有一定帮助，并可指导临床制定手术计划。

MRI 因具有良好的软组织成像及多序列扫描的优点已广泛应用于脑肿瘤的诊断及分级中。 DTI和DTT 可提供水分子的扩散速度和方向的定量信息，显示组织的纤维结构和病理状态，并结合常规MRI 检查，为脑胶质瘤的分级诊断提供有价值的信息[30-31]。目前DTI 和DTT 技术因耗时长、需特殊的数据处理、病人经济实力等因素影响尚未广泛应用于临床。而DTT 是唯一能在活体中研究大脑白质纤维的方法，但该技术还需进一步发展以更广泛地应用于临床。 近年也有报道可用自动化电脑分析工具辅助肿瘤诊断，这些技术可对大量数据进行处理和评估[32]。与传统的统计方法相比，这些技术可提供预测性结果，但仅限于回顾性的诊断结果。 因此，MR 成像技术及数据处理软件还需进一步发展以缩短成像时间，降低成像要求。

[1] Sanai N, Berger MS. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome[J].Neurosurgery,2008,62：753-764.

[2] McLendon RE, Halperin EC. Is the long-term survival of patients with intracranial glioblastoma multiforme overstated[J].Cancer,2003,98：1745-1748.

[3] Daumas -Duport C, Meder JF, Monsaingeon V, et al. Cerebral gliomas： malignancy, limits and spatial configuration. Comparative data from serial stereotaxic biopsies and computed tomography (a preliminary study based on 50 cases)[J].J Neuroradiol,1983,10：51-80.

[4] Le Bihan D, Turner R, Douek P. Is water diffusion restricted in human brain white matter? An echo-planar NMR imaging study[J].Neuroreport,1993,4：887-890.

[5] Alexander AL,Hasan K,Kindlmann G,et al.A geometric analysis of diffusion tensor measurements of the human brain[J]. Magn Reson Med,2000,44：283-291.

[6] Westin CF,Maier SE,Mamata H,et al.Processing and visualization for diffusion tensor MRI[J].Med Image Anal,2002,6：93-108.

[7] Ge M,Li SW,Wang L,et al.The role of diffusion tensor tractography in the surgical treatment of pediatric optic chiasmatic gliomas[J]. J Neurooncol,2015,122：357-366.

[8] Ostrý S, Belšan T, Otáhal J, et al. Is intraoperative diffusion tensor imaging at 3.0 T comparable to subcortical corticospinal tract mapping[J].Neurosurgery,2013,73：797-807.

[9] Jellison BJ, Field AS, Medow J, et al. Diffusion tensor imaging of cerebral white matter： a pictorial review of physics, fiber tract anatomy,and tumor imaging patterns[J].AJNR,2004,25：356-369.

[10] Farshidfar Z, Faeghi F, Mohseni M, et al. Diffusion tensor tractography in the presurgical assessment of cerebral gliomas[J].Neuroradiol J,2014,27：75-84.

[11] 蒋玲, 姚振威, 冯晓源.DTI 定量参数对胶质瘤病理及治疗的评价[J]. 国际医学放射学杂志,2011,34：126-129.

[12] Inoue T, Ogasawara K, Beppu T, et al. Diffusion tensor imaging for preoperative evaluation of tumor grade in gliomas[J]. Clin Neurol Neurosurg,2005,107：174-180.

[13] Lee HY,Na DG,Song IC,et al.Diffusion-tensor imaging for glioma grading at 3-T magnetic resonance imaging： analysis of fractional anisotropy and mean diffusivity[J]. J Comput Assist Tomogr, 2008,32：298-303.

[14] Liu X, Tian W, Kolar B, et al. MR diffusion tensor and perfusionweighted imaging in preoperative grading of supratentorial nonenhancing gliomas[J].Neuro Oncol,2011,13：447-455.

[15] Lee EJ, Lee SK, Agid R, et al. Preoperative grading of presumptive low -grade astrocytomas on MR imaging： diagnostic value of minimum apparent diffusion coefficient[J]. AJNR, 2008, 29： 1872-1877.

[16] Piyapittayanan S, Chawalparit O, Tritakarn SO, et al. Value of diffusion tensor imaging in differentiating high-grade from lowgrade gliomas[J].J Med Assoc Thai,2013,96：716-721.

[17] Kang Y, Choi SH, Kim YJ, et al. Gliomas： histogram analysis of apparent diffusion coefficient maps with standard-or high-b-value diffusion-weighted MR imaging--correlation with tumor grade[J].Radiology,2011,261：882-890.

[18] Beppu T, Inoue T, Shibata Y, et al. Measurement of fractional anisotropy using diffusion tensor MRI in supratentorial astrocytic tumors[J].J Neurooncol,2003,63：109-116.

[19] Stadlbauer A,Ganslandt O,Buslei R,et al.Gliomas：histopathologic evaluation of changes in directionality and magnitude of water diffusion at diffusion-tensor MR imaging[J]. Radiology, 2006, 240：803-810.

[20] Server A, Graff BA, Josefsen R, et al. Analysis of diffusion tensor imaging metrics for gliomas grading at 3T[J].Eur J Radiol,2014,83：e156-165.

[21] Chen F, Zhang X, Li M, et al. Axial diffusivity and tensor shape as early markers to assess cerebral white matter damage caused by brain tumors using quantitative diffusion tensor tractography[J].CNS Neurosci Ther,2012,18：667-673.

[22] Budde MD, Xie M, Cross AH, et al. Axial diffusivity is the primary correlate of axonal injury in the experimental autoimmune encephalomyelitis spinal cord：a quantitative pixelwise analysis[J].J Neurosci,2009,29：2805-2813.

[23] Ma L, Song ZJ. Differentiation between low-grade and high-grade glioma using combined diffusion tensor imaging metrics[J]. Clin Neurol Neurosurg,2013,115：2489-2495.

[24] Jolapara M, Patro SN, Kesavadas C,et al. Can diffusion tensor metrics help in preoperative grading of diffusely infiltrating astrocytomas? A retrospective study of 36 cases[J]. Neuroradiology,2011,53：63-68.

[25] Saksena S, Jain R, Narang J, et al. Predicting survival in glioblastomas using diffusion tensor imaging metrics[J]. J Magn Reson Imaging,2010,32：788-795.

[26] 何光武, 沈天真, 陈星荣. 大脑白质纤维磁共振扩张张量纤维束成像初步研究[J]. 中华医学杂志,2005,85：2775-2779.

[27] 胡鸿博, 刘鹏飞. 磁共振扩张张量成像及纤维束成像对脑胶质瘤分级的诊断价值[J]. 磁共振成像,2011,2：118-122.

[28] Winston GP, Mancini L, Stretton J, et al. Diffusion tensor imaging tractography of the optic radiation for epilepsy surgical planning： a comparison of two methods[J].Epilepsy Res,2011,97：124-132.

[29] Bagadia A, Purandare H, Misra BK, et al. Application of magnetic resonance tractography in the perioperative planning of patients with eloquent region intra-axial brain lesions[J]. J Clin Neurosci, 2011,18：633-639.

[30] 高云云, 袁涛, 全冠民. 高级别星形细胞瘤治疗前DTI 评估进展[J]. 国际医学放射学杂志,2013,36：528-532.

[31] 纪毅敏, 耿道颖.DTI 在脑肿瘤诊断中的应用现状及进展研究[J]. 国际医学放射学杂志,2010,33：310-313.

[32] Tsolaki E, Svolos P, Kousi E, et al. Automated differentiation of glioblastomas from intracranial metastases using 3T MR spectroscopic and perfusion data[J].Int J Comput Assist Radiol Surg,2013,8：751-761.