MR 灌注成像在脑胶质瘤中的研究进展

赵灿灿 翟 建*

脑胶质瘤特指由神经胶质细胞起源的肿瘤，是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，具有高侵袭性和易复发性的特点，占颅内肿瘤的40%～50%。 MR灌注加权成像 （perfusion weighted imaging，PWI）是通过测量血流动力学参数来反映组织血流灌注及微血管渗透情况的一种功能成像方法。 它主要是通过测量半定量、定量参数对肿瘤进行诊断、鉴别诊断，预测分级、指导治疗方案的制定，监测疗效及判断有无复发等。本文就PWI 在脑胶质瘤中的研究进展作一综述。

1 PWI 基本原理

PWI 是应用内源性或外源性对比剂，采用快速成像技术获取组织信号的变化，从而反映组织血流灌注及渗透情况。 根据其成像原理，分为外源性和内源性两种方法[1-2]。 其中，外源性对比剂技术依照对比剂净效应的不同又可分为2 种：①动态磁敏感对比增强MRI （dynamic susceptibility contrast MRI,DSC-MRI），是采用T2（或T2*）加权序列进行成像；②动态对比增强MRI （dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI），是采用T1加权序列进行成像。 内源性对比剂技术又称为动脉自旋标记 （arterial spin labeling，ASL）技术，是一种利用动脉血中的水质子作为内源性对比剂的MR 灌注成像方法。

1.1 DSC-MRI 基本原理 DSC-MRI 灌注成像中，静脉团注顺磁性对比剂后，对比剂在首过组织微循环的过程中引起周围组织局部磁场的短暂变化，从而导致T2（或T2*）信号强度的改变。 通过测量信号强度的变化，可获得时间-信号强度曲线，从而进一步分析、运算得到灌注参数。 脑部常用的灌注参数为脑血容量（cerebral blood volume,CBV）、脑血流量（cerebral blood flow,CBF）、 平 均 通 过 时 间（mean transit time,MTT）、达峰时间（time to peak,TTP）和血管管径指数（vessel size index，VSI）等。 该方法的信噪比高，时间分辨力高，目前在临床上应用较为广泛。 但该方法仍存在一定的缺陷，它是基于理想的单室模型提出的，即血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是完整的，对比剂仅位于血管内，而未渗透到血管外细胞外间隙（extravascular extracellular space,EES），因此在实际应用过程中可能会产生误差。

1.2 DCE-MRI 基本原理 DCE-MRI 成像过程中，静脉注射对比剂以后， 引起周围组织的T1值缩短，从而导致MR T1信号强度的改变， 采用快速T1WI序列对病变部位反复进行动态扫描，进而测量T1信号强度随时间的变化情况。 其分析方法包括2 种：①半定量分析方法，是基于时间-信号强度曲线，通过多种指标对组织强化特征进行分析，常用的半定量指标有起始强化时间、最大梯度、最大信号强度、TTP 和受试者操作特征曲线下面积 （area under curve，AUC）等。 虽然该方法操作简单，但易受扫描参数的影响，不能准确反映病变组织内对比剂浓度的变化情况。 ②定量分析方法，是通过引入已知的药物代谢动力学模型，定量分析对比剂的渗透与回流，以及其在血管内、外所占的比例，从而实现在细胞分子功能水平上反映病变组织内微血管灌注和渗透情况。 目前较为常用的药物代谢动力学模型为Tofts 等[3]提出的两室模型，即血管内为中央室，血管外为周围室。 常用的定量参数有容积转运常数（Ktrans） 即对比剂从血管内到血管外的转运速率，速率常数（kep）即渗透到EES 的对比剂重新流回血管内的速率常数，细胞外间隙分数（ve）即血管外细胞外间隙内对比剂的容积分数，血浆分数（vp）即血浆内对比剂的容积分数等。

1.3 ASL 技术的基本原理 ASL 技术无需注射对比剂，是一种利用动脉血中的水质子作为内源性示踪剂的MR 灌注成像方法。 它的成像原理是利用反转脉冲标记动脉血中的水质子，然后这些被标记的动脉血流到成像层面后对组织进行灌注成像，将所得影像与未标记的静态信号影像相减即得到灌注加权影像。目前ASL 技术仅可获得CBF 参数。 根据其标记方法的不同分为以下2 种： 连续ASL（continuous ASL,CASL） 和脉冲式ASL (pulsed ASL,PASL)。 前者是利用连续快速反转射频脉冲对动脉血中的水质子进行标记，而后者是利用较短脉冲对动脉水质子进行高效标记。 ASL 技术的优点是完全无创，没有外源性药物对血液的影响，且不受血脑屏障破坏的影响等。但传统的ASL 技术具有信噪比低、成像时间长、空间分辨力低等缺点，在临床上的应用较为局限。随着MR 技术的发展，ASL 技术也在不断进步，目前其在临床上具有广阔的应用前景。

2 PWI 在胶质瘤中的临床应用

2.1 术前分级 按照2007 年WHO 中枢神经系统肿瘤的分类标准，脑胶质瘤分为Ⅰ~Ⅳ级，其中Ⅰ~Ⅱ级为低级别胶质瘤（low grade glioma,LGG），Ⅲ~Ⅳ级为高级别胶质瘤（high grade glioma,HGG）。不同级别的脑胶质瘤治疗方案及临床预后有很大差异，因此术前正确判断脑胶质瘤的分级具有重要的临床意义。 研究表明，肿瘤血管增殖程度与肿瘤的级别密切相关，即脑胶质瘤级别越高，其血管增殖的程度就越高。 方等[4]研究表明相对脑血容量（rCBV)值能较准确地反映肿瘤微血管的动态变化，可以作为术前评估脑胶质瘤微血管生成情况的指标。 因脑胶质瘤新生血管结构不成熟，基底膜不完整，故其微血管通透性较高。 PWI 正是通过定量、半定量参数值来反映肿瘤的异常灌注及微血管通透性的高低，从而评估肿瘤的分级。Direksunthorn 等[5]研究发现当rCBV 阈值取2.38 时， 其鉴别HGG 与LGG 的敏感度及特异度分别为88.9%、64.7%。 肿瘤微血管的通透性不仅取决于微血管密度，与血管管径也密切相关。 康等[6]对28 例脑胶质瘤行PWI 检查，进而测量脑胶质瘤微血管管径大小， 旨在探讨脑胶质瘤VSI在其分级中的作用。 研究发现当VSI 平均值阈值取81.1 μm，VSI 最 大 值 阈 值 取109.0 μm 时， 鉴 别HGG、LGG 的敏感度及特异度均可达100%。 因此，VSI 可用于术前定量评估脑胶质瘤微血管结构的改变，从而更准确地预测脑胶质瘤分级和评估预后。

目前，国内外研究者对DSC-MRI 及DCE-MRI两种灌注成像方法在脑胶质瘤病理分级中的应用也多有报道。 Falk 等[7]对25 例经病理证实的脑胶质瘤病人行DSC-MRI 及DCE-MRI 检查，发现Ktrans及相对脑血流量（rCBF）值在Ⅱ、Ⅲ级脑胶质瘤之间存在显著差异。 黄等[8]对85 例脑胶质瘤病人的类似研究显示高级别脑胶质瘤的Ktrans及ve值、rCBV 及rCBF值均显著高于低级别脑胶质瘤。 以Ktrans=0.055 min-1为阈值鉴别高、低级别脑胶质瘤的敏感度及特异度分别为89.7%和90.5%；以ve=0.343 为阈值时，其敏感度及特异度分别为86.2%和85.7%； 以rCBV=2.043 为阈值时， 其敏感度及特异度分别95.2%和92.9%；以rCBF=1.886 为阈值时，其诊断敏感度及特异度分别为85.7%和85.7%。 研究认为，Ktrans与ve、rCBV 与rCBF 值在脑胶质瘤的分级中均有着良好的相关性，且rCBV 值的敏感度及特异度最高。研究者认为DCE-MRI 及DSC-MRI 在脑胶质瘤术前分级中具有重要的临床价值，并推测两种方法联合使用可以提高脑胶质瘤分级诊断的准确度。

Cebeci 等[9]对33 例脑胶质瘤进行ASL-PWI 及DSC-PWI 研究，结果显示ASL-PWI 得到的rCBF 及DSC-PWI 得到的rCBV 及rCBF 在高、 低级别脑胶质瘤之间差异均有统计学意义。 在ASL-PWI 中，当rCBF 阈值取2.1 时， 其敏感度和特异度分别为100%、92.3%。 在DSC-PWI 中，以1.8 作为rCBV 的阈值鉴别HGG 与LGG 的敏感度及特异度分别为100%、84.6%；以1.6 作为rCBF 的阈值鉴别HGG 与LGG 的敏感度及特异度分别为100%、76.9%。 结果显示， 通过DSC-PWI 与ASL-PWI 得到的rCBF 值间存在着较强的相关性（r=0.81，P＜0.001），而DSCPWI 与ASL-PWI 得到的rCBF 值之间呈中等程度相关（r=0.64，P＜0.001），因此认为ASL-PWI 可有效鉴别高、低级别脑胶质瘤。 尽管该方法在临床上尚未用于CBV 值的测定[10]，但由于其具有无需外源性对比剂，不受血脑屏障破坏影响并可反复进行等优势，正逐渐成为研究者关注的新热点。

2.2 诊断及鉴别诊断 在传统MRI 增强扫描时，原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL） 与HGG 的影像表现极为相似，但两者的治疗方案却截然不同。 PCNSL 为乏血供肿瘤，由于其呈浸润性生长，易破坏血脑屏障，在传统MRI 增强扫描时仍呈现显著强化，部分呈环形强化，与HGG 的表现极为相似。 而灌注成像参数值的变化与肿瘤微血管的密度密切相关，反映的是组织微血管分布及血流灌注情况，与血脑屏障的破坏程度无关[11]。Xing 等[12]对26 例HGG 病人和12 例PCNSL 病人进行DSC-PWI 研究， 当rCBV 阈值取2.56 时，其诊断PCNSL 的敏感度、特异度、阳性预测值 （PPV）、 阴性预测值 （NPV） 及准确度分别为96.2%、90%、92.6%、94.7%和93.5%； 当信号恢复率阈值取0.89 时， 其鉴别PCNSL 和HGG 的敏感度、特异度、PPV、NPV 及准确度分别为100%、88.5%、87%、100%和93.5%；两种方法结合能有效提高两类肿瘤鉴别诊断的特异度及准确度， 分别达到98.5%和95.7%。

HGG 与单发脑转移瘤在常规MRI 上鉴别诊断困难。 两者均为富血供病变，在MR 灌注成像上，病变实性部分均呈高灌注。张等[13]研究发现HGG 肿瘤实质区rCBV 值为9.87±2.76，单发脑转移瘤实质区rCBV 值为10.97±2.12， 两者之间差异无统计学意义； 而肿瘤周围水肿区rCBV 值之间的差异有统计学意义（P＜0.05），分别为1.99±0.50 和1.12±0.23。 研究者认为可能是由于HGG 呈浸润性生长， 肿瘤与正常脑组织分界不清， 瘤周水肿内含有肿瘤血管，从而导致其rCBV 值较高； 而单发脑转移瘤呈膨胀性生长，肿瘤与周围组织分界较清，瘤周水肿无瘤细胞浸润，故其rCBV 值较低。 因此，可以通过测量瘤周水肿区的rCBV 值对HGG 与单发脑转移瘤进行鉴别诊断。 Blasel 等[14]对29 例HGG 和23 例单发脑转移瘤病人行DSC-PWI 检查， 发现单发脑转移瘤瘤周水肿区的rCBV 值明显低于HGG 瘤周水肿区，结果显示当rCBV 取阈值1.0 时，其鉴别两者的敏感度、 特异度、PPV 及NPV 分别为96%、64%、68%及95%。

2.3 肿瘤复发与放疗后坏死的鉴别 在常规增强MRI 上，脑胶质瘤术后复发与放射性脑损伤较难鉴别，均可表现为环状或结节状强化，但两者的处理原则截然不同，误诊将直接影响病人下一步治疗方案的制定。 Matsusue 等[15]研究发现脑胶质瘤复发组与放射性脑损伤组之间的rCBV 值有明显差异，当rCBV 取阈值2.1 时，鉴别脑胶质瘤术后复发与放射性脑损伤准确度为86.7%。 Shin 等[16]通过对31 例脑胶质瘤病人行DCE-MRI 和DSC-MRI 检查发现，脑胶质瘤复发组的相对容积转运常数（rKtrans）、相对曲线下面积（rAUC）及rCBV 值均显著高于放疗损伤组（P＜0.05）。当rCBV 取阈值2.23 时，其鉴别两者的敏感度、特异度分别为72.22%、70%；当rKtrans取阈值2.1 时，其敏感度、特异度分别为61.11%、80.1%；当rAUC 取阈值2.29， 其敏感度、 特异度分别为66.67%、70%。 由于rKtrans及rAUC 值均是由DCEMRI 检查得到， 研究者进一步对两参数一致的24例数据进行ROC 曲线分析， 得出AUC 值为0.786（P=0.003）， 而对rCBV 值进行ROC 曲线分析得到AUC 值为0.643（P=0.229）。 结果显示在脑胶质瘤术后复发与放射性脑损伤的鉴别诊断中，DCE-MRI 优于DSC-MRI。 研究者认为可能由于DCE-MRI 是基于药物代谢动力学模型， 不受血脑屏障破坏的影响，能够更为准确地反映肿瘤组织内微血管渗透和灌注情况。白等[17]对28 例脑胶质瘤术后放疗后的病人进行DCE-MRI 研究，发现Ktrans、ve值在脑胶质瘤复发组与放射性损伤组之间的差异均有统计学意义，以Ktrans=0.12 min-1为阈值时，诊断敏感度和特异度分别为100%、87%。 通过ROC 曲线分析，Ktrans和ve值的AUC 值分别为0.974、0.872。 而kep值在脑胶质瘤复发组与放射性损伤组之间的差异无统计学意义。 Bisdas 等[18]的类似研究发现，脑胶质瘤复发组Ktrans值明显高于放射损伤组， 当Ktrans取阈值0.19时， 其鉴别两者的敏感度和特异度分别为100%、83%。但不同研究者所报道的参数阈值有所不同，这可能与研究样本的数量、药物代谢动力学模型的选择以及后处理软件的差异有关。

2.4 疗效评估 常规MRI 主要通过肿瘤体积的大小、信号的改变来评估肿瘤的治疗疗效。 传统的方法虽然简单易行，但不能准确反映肿瘤的生长状态及肿瘤组织的微血管灌注和渗透情况，而PWI 能克服这一缺点。Kim 等[19]对38 例行伽马刀治疗的脑胶质瘤复发病人进行DSC-MRI 研究， 发现治疗反应组rCBV 值较治疗前明显下降， 且治疗前后的差异有统计学意义（P＜0.05），而治疗失败组的rCBV 治疗前后无明显差异， 因而认为DSC-MRI 能有效预测伽马刀对脑胶质瘤的治疗反应。Schmainda 等[20]通过对36 例高级别脑胶质瘤复发的病人在治疗前后分别行DSC-MRI 扫描，得出标准化rCBV 值能有效预测抗血管生成的药物治疗复发脑胶质瘤病人的总生存期和无进展生存期。 目前， 已有大量DCEMRI 研究证实，Ktrans和ve值在评估肿瘤疗效方面有着重要的意义[21-23]，但在脑胶质瘤疗效评估方面报道较少， 这就为DCE-MRI 在脑胶质瘤中的应用提供了一个新的研究方向。

3 小结

综上所述，PWI 可从病理生理学角度来反映肿瘤微血管灌注和渗透情况， 在脑胶质瘤的诊断、鉴别诊断、肿瘤分级及疗效评估方面发挥着重要的作用。 相信随着研究的不断深入，PWI 在脑胶质瘤的应用中必将发挥更大的作用。

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