趋化因子在肝癌中的作用

陈圣森 陈明泉

趋化因子在肝癌中的作用

陈圣森 陈明泉

原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）主要包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma ICC）和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型，其发病机制、生物学行为、组织学形态、临床表现、治疗方法以及预后等方面均有明显的不同［1］；由于其中HCC占到90％以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。肝细胞癌（HCC）是世界上最常见的肿瘤之一，由于起病隐匿，早期没有症状或症状不明显，进展迅速，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，治疗困难，预后很差。近年来趋化因子及其受体在肝脏疾病尤其是肝癌领域中的研究已经受到广泛关注。它们属于细胞因子超家族中的一种，具有众多成员。趋化因子与特异性受体相互结合，从而诱导多种淋巴细胞的定向迁移，在胚胎发育、血管生成、炎症、肿瘤、获得性免疫缺陷综合征等机体多种生理和病理过程中发挥重要作用。现就趋化因子及其受体在肝癌生长、侵袭及转移中的作用综述如下。

一、趋化因子及其受体结构分类

趋化因子作为一大类具有趋化吸引性的细胞因子家族，自20世纪80年代末发现以来，其对中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等趋化和激活作用已经明确［2］。至今已发现的趋化因子家族成员近50种，它们的分子量在8～10千道尔顿左右，氨基酸序列有20％～70％的同源性［3］。趋化因子的分子结构中N端都含有4个半胱氨酸残基（Cys），根据其中前2个Cys的相对位置，可将趋化因子分为四个亚家族［3，4］，（1）CXC亚家族（α亚家族），这个亚家族成员分子中前2个Cys之间被一个任意氨基酸残基分割；（2）CC亚家族（β亚家族），前两个Cys之间不间隔氨基酸；（3）C亚家族（γ亚家族），其结构特点不同于经典的趋化因子，含有相当于CXC、CC亚家族第2、4位置的两个Cys，而其它序列都相似；（4）CX3C亚家族（δ亚家族），前2个Cys被3个氨基酸残基间隔。CXC趋化因子按其第1个Cys前是否有ELR（谷氨酸-亮氨酸-精氨酸，Glutamic acid-Leucine-Arginine）结构，分为ELR CXC和非 ELR CXC亚家族［2］。

趋化因子的受体是G蛋白偶联受体，此受体有7个跨膜区，又称7跨膜区受体超家族，表达于单核细胞、T和B淋巴细胞等细胞表面［5］。趋化因子受体根据其配体的不同分为CXCR、CCR、XCR、CX3R四种，它们全部是只含一条肽链的糖蛋白，由约350个氨基酸残基组成［2］。趋化因子受体胞外氨基酸端（N端）含有糖基化位点，N端决定了趋化因子受体的同源性；羧基端（C端）富含丝氨酸和苏基酸残基，可以作为蛋白磷酸化的位点［2，5］。一种趋化因子能与多个趋化因子受体结合，一个趋化因子受体也可结合多个高亲和性配体，构成了复杂的网络系统发挥生物学效应［3］。因此，趋化因子结合相应受体，通过细胞信号通路再发挥生物效应，如同一条条生理功能轴，目前，研究最多得主要是三条趋化因子/受体功能轴：CXCL12/CXCR4轴、CCL20/CCR6轴及CX3CL1/CX3CR1轴。

二、CXCL12及其受体对肝癌的作用

（一）CXCL12及其受体结构与功能

CXCL12又称基质细胞源性因子-1（stromal cell-derived factor 1，SDF-1），属于CXC类趋化因子亚家族成员，编码基因定位于10q11.1，开放读码框为270bp，编码89个氨基酸残基［6］。CXCL12在不同的组织中，例如大脑、肺、结肠、心脏和肝脏等存在广泛表达，是一种多效性的趋化因子，作为未成熟和成熟造血细胞的化学引诱物，在炎症及免疫监督方面发挥重要作用［6］。

多年来CXCR4被人们认为是CXCL12唯一受体，而最新研究结果表明CXCL12尚存在另一种受体CXCR7［7］，起初称为狗受体基因1（receptor dog cDNA1，RDC1）［8］。CXCR7同属于G蛋白偶联7次跨膜蛋白受体。研究发现，CXCR7能显著提高细胞增殖和细胞黏附能力。CXCL12是趋化因子受体CXCR4的特定配体，而CXCL11也同时与CXCR7结合［9］。

（二）CXCL12-CXCR4/CXCR7轴促进肝癌细胞的增殖

无限增殖和凋亡受阻是恶性肿瘤细胞的重要生物学特征。Sutton等人［10］通过对肝癌细胞系Huh7的研究发现CXCL12/CXCR4轴促使细胞增殖通过以下三方面进行：（1）激活JNK/SAPK信号通路促使Huh7细胞增殖；（2）CXCL12能刺激G0期（静止期）Huh7细胞进入G1期及S+G2-M期进而加速细胞分裂增殖；（3）抑制DNA降解，减少TNF-α介导的细胞凋亡发生。而CXCL12/CXCR7轴对肝癌细胞系HepG2及Hep3b的增殖作用体现在以下两方面［11］：（1）促使细胞系细胞由G0/G1期进入S期（DNA复制期）加强细胞增殖；（2）激活 ERK信号通路促进肝癌细胞生长。然而上述研究结论是基于肝癌细胞系体外实验的基础上得出的，在体内肝癌组织细胞中尚未得到证实。

在对其他肿瘤的研究中发现CXCL12-CXCR4/CXCR7轴还可通过下列途径促使肿瘤细胞增殖：（1）通过G蛋白偶联受体最终激活MAPK，促进细胞增殖［12］；（2）CXCL12依赖性的肿瘤可通过持续抑制环磷酸腺苷（cAMP）的产生而阻断细胞凋亡［13］，达到促进肿瘤生长的目的；（3）CXCR7能够激活AKT信号通路抑制肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤细胞的存活能力［14］；（4）CXCR7除了抑制肿瘤细胞凋亡外，还能直接增强肿瘤细胞的增殖能力，可能与CXCR7能上调Bub1、Cdc29、Ccnb1等调控细胞周期的相关基因的表达水平有关［15］。

（三）CXCL12-CXCR4/CXCR7轴促进肝癌形成新生血管

在肝细胞癌的癌组织窦状内皮细胞中检测到CXCL12及CXCR4的表达，而且明显高于正常肝组织，窦状内皮细胞中CXCL12及CXCR4的过表达提示CXCL12/CXCR4轴可能影响血管生成，进而对肝癌转移发挥了一定的作用［16］。目前CXCL12/CXCR4轴调控肝细胞癌血管生成的具体机制尚未明了，然而对乳腺癌血管生成的研究发现［17］CXCL12与CXCR4结合后激活AKT信号通路促使内皮细胞分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），通过自分泌途径诱导肿瘤血管生成，而在缺氧环境和VEGF作用下又可上调CXCR4的表达，这种相互作用使肿瘤新生血管持续生成，从而促进肿瘤的发生发展。

Zheng ke等人［18］通过转染CXCR7sh RNA 至SMMC-7721细胞株中使CXCR7表达沉默，发现SMMC-7721细胞株VEGF生成明显降低，而Lin L等人［11］将CXCR7基因及空白质粒分别转染至两组Hep G2细胞株中，发现转染了CXCR7基因的HepG2细胞株VEGF表达水平明显高于对照组，因此CXCL12/CXCR7轴可能通过诱导VEGF的表达促使肝癌血管生成，但遗憾的是CXCL12/CXCR7导致VEGF升高的具体机制仍未明了。

（四）CXCL12-CXCR4/CXCR7轴增强肝癌细胞的转移能力

肿瘤转移的首要步骤是肿瘤细胞与正常细胞或细胞外基质 （extracellular matrixc，ECM）间的黏附，肿瘤细胞在这连续的黏附和去黏附过程中获得转移运动的牵引力。在黏附的过程中，需要相关黏附分子参与其中。lin L等［11］研究发现在肝癌HepG2细胞系中，CXCL12/CXCR7轴诱导肝癌细胞半乳糖凝集-3（galectin-3）表达增多，从而增强肿瘤细胞与基底膜和基质的黏附，促进肿瘤细胞向基底膜和基质浸润。另外，肿瘤细胞在侵袭和转移过程中会遇到一系列组织屏障，这就需要一种能通过激活和释放各种蛋白水解酶而达到降解基质成分的机制来清除障碍，为肿瘤细胞的顺利迁移开道。CXCL12与CXCR4结合后可活化细胞外信号调节激酶2（extracellular signal-regulated kinase，ERK2），并介导上调基质金属蛋白酶MMP-9的表达，促进肝癌细胞外基质的降解［10］。黏着斑作为连接细胞与细胞外基质的一种结构，一旦解聚，则细胞易发生迁移，Sutton等研究发现［10］在肝癌微环境中CXCL12/CXCR4轴可通过活化黏着斑激酶（focal adhesion kinas，FAK）使黏着斑解聚进而导致肝癌细胞转移。

上皮细胞间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）被认为是肿瘤发生转移和侵袭的关键步骤，肿瘤细胞可能通过激活EMT过程从而获得迁移能力和侵袭力，而且与许多肿瘤类型的不良预后密切相关［19］。Li X等人研究［20］发现CXCL12/CXCR4轴通过活化ERK促使EMT发生从而导致肝癌细胞发生转移。此外，肿瘤形成细胞（tumor-initiating cells，T-ICs）/肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）在肿瘤的转移侵袭中发挥重要作用［21，22］，Wen Yang等人研究［23］发现OV6+肝癌细胞与肿瘤形成细胞有着相同特性，并证实OV6+肝癌细胞具有较强的侵袭和转移能力，而CXCL12/CXCR4轴能促进OV6+肝癌细胞自我增殖及转移。因此，CXCL12/CXCR4轴还可通过调节OV6+肝癌细胞功能从而介导肝癌细胞侵袭转移。

Miyanishi等［24］发现在卵巢癌细胞中CXCL12/CXCR4轴可激活NF-κB来促进肿瘤细胞的侵袭和转移，运用NF-κB特异性抑制剂（-）-DHMEQ可阻止CXCR4的表达和癌细胞的转移。此外在乳腺癌中CXCL12/CXCR4轴激活PI3K途径后能使细胞骨架蛋白发生重排，细胞内丝状肌动蛋白增加，使细胞形成明显的伪足，增加肿瘤细胞的运动和转移能力［25］。然而，上述肿瘤细胞转移机制在肝癌细胞或者细胞系中尚未得到证实。

三、CCL20及其受体对肝癌的作用

CCL20又称为巨噬细胞炎性蛋白-3α（macrophageinflammatory protein-3α，MIP-3α），位于2号染色体，CCL20 m RNA编码合成96个氨基酸的前体蛋白，最后切割成为拥有70个氨基酸的成熟蛋白［26］。CCL20 是趋化因子家族中的重要成员之一，属于CC亚族，与趋化因子其他亚家族有不到30％的相同序列［27］。CCL20在被激活的单核细胞、T细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）和内皮细胞中表达，其受体CCR6主要在肝、肺及其他淋巴组织中表达［26］。

（一）CCL20/CCR6轴与肝癌细胞增殖之间的关系

Fujii等［28］研究发现，不同的肝癌细胞系表达CCL20及CCR6的能力不同，其中Hu H7、PLC/PRF/5和HepG2高水平表达CCL20及其受体CCR6；同时，自分泌和旁分泌的CCL20可以通过磷酸化p44/42丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated proteinkinases，MAPK）促进Hu H7细胞自身的生长，使用p44/42 MAPK抑制剂（PD98059）后可阻断Hu H7细胞的生长，而在既往的相关研究中p44/42 MAPK通路的激活能够促进细胞生长已经得到证实［29］。

随后Ke-Zhu Hou等［30］研究发现肝癌细胞（非细胞系）高表达CCL20及CCR6，且CCL20/CCR6轴可激活PI3K/AKT通路促进肝癌细胞增殖，已知的是PI3K/AKT 通路除促进细胞增殖外还能抑制细胞凋亡增加细胞的存活。此外，肿瘤细胞中高表达CCL20通过促进未成熟DC在肿瘤内积聚，未成熟DC无抗原提呈作用，不能启动免疫系统的抗肿瘤作用，从而降低机体对肿瘤细胞的免疫杀伤，促进肿瘤细胞生长［31，32］。遗憾的是，至今尚未有研究证实在肝癌组织中CCL20对未成熟DC的聚集作用。

（二）CCL20/CCR6轴与肝癌细胞侵袭及转移之间的关系

关于肿瘤细胞的组织特异性转移，存在着3种比较公认的假说［33］：（1）肿瘤细胞可以转移至任何组织，只要在这些组织中存在着肿瘤细胞成长的条件；（2）内皮细胞上表达的组织特异性黏附分子可以诱导肿瘤细胞向特定的组织转移；（3）某些趋化因子能够诱导肿瘤细胞转移至特定组织。Dellacasagrande等［33］认为，由于人类肝细胞持续表达CCL20，可以选择性吸引CCR6+的恶性肿瘤细胞向肝内转移，而肝癌细胞表面高表达CCR6，故肝癌细胞易发生肝内转移。

另外，将高表达CCR6的肝癌Hep G2细胞加入CCL20共同培育［34］，随着时间的延长，Hep G2细胞伪足明显增多，说明CCL20可以增强肝癌细胞的侵袭和转移能力；研究还发现，CCL20促进细胞侵袭的能力呈剂量依赖性，CCL20的浓度越高，细胞的侵袭性越强。此后，Ke Zhu Hou等［30］研究发现在肝癌细胞系Hep3B及Huh7中CCL20/CCR6轴通过激活Wnt信号通路导致EMT发生从而促进肝癌细胞转移，但肝癌细胞系与人体肝癌组织细胞生物学性质仍旧存在差异，且该研究并未证实CCL20/CCR6在人体肝癌组织中的作用。

四、CX3CL1及其受体对肝癌的作用

CX3CL1（Fractalkine）是迄今发现的唯一的CX3C类趋化因子，其胞外区前76个氨基酸构成趋化结构域，胞外区连接在从穿膜区伸出的一个粘液素样杆状结构上，然后才是穿膜区和胞内区［35］。CX3CL1主要表达于DC、NK细胞、CD8+T细胞及巨噬细胞，对肝癌的形成和发展有重大影响［36］。

增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）作为细胞周期的标志，其表达增多意味着细胞增殖加强［37］。Matsubara团队［38］发现肝癌患者中如果体内CX3CL1 及CX3CR1表达水平较高则PCNA表达下降，表明CX3CL1/CX3CR1轴可减低肝癌细胞的增殖能力。另外，Tang L等人研究［39］发现CX3CL1/CX3CR1轴促使肿瘤特异性细胞毒 T细胞增殖并且加强IL-2及IFN-γ的分泌从而抑制肿瘤细胞生长。而Feng Li等人［36］将HepG2内的CX3CL1基因敲除后发现细胞系微血管密度明显降低，提示CX3CL1能促进肝癌细胞血管新生有利于细胞增殖。Matsubara、Tang L及Feng Li三人的研究结果似乎存在矛盾，然而Matsubara与Tang L的试验中涉及CX3CL1及其受体，而Feng Li的研究仅仅涉及CX3CL1，因此猜测分泌型CX3CL1与受体结合后的CX3CL1对肝癌细胞增殖起不同作用。

有关CX3CL1/CX3CR1轴对肝癌细胞侵袭转移作用机制的研究尚未有文献报道。然而，通过对结肠癌转移的研究证实CX3CL1/CX3CR1轴能介导肿瘤相关巨噬细胞向癌组织浸润进而促使癌细胞侵袭扩散［40］。

五、与肝癌相关的其他趋化因子

最近的研究发现CCL5（RANTES）结合CCR1后能促进肝癌细胞系Huh7细胞转移［41］。另外，通过对比6种肝癌细胞系与正常肝脏细胞CCL3/CCR1的表达水平，发现肝癌细胞系中CCL3/CCR1的表达水平明显高于正常肝组织［42］，其后有关研究也证实了CCL3/CCR1对肝癌细胞增殖转移的作用［43］，CCL3导致肝癌细胞增殖的机制未明，但促进肝癌细胞转移可能通过改变细胞内Ca2+浓度来实现［44］。

肝癌细胞分泌的大量瘤坏死因子可诱发库普弗细胞和肝细胞及内皮细胞合成大量的IL-8（CXCL8），这种通过自分泌方式产生的IL-8能促进肝癌细胞的增殖［45］。Liu等［46］研究发现原发性肝癌患者血浆中IP-10（CXCL10）表达水平较高，且肝癌组织IP-10浓度也显著高于癌旁肝组织，同时肝癌细胞分泌的IP-10能介导CXCR3阳性的T细胞向肝癌组织聚集；然而，体外实验证实［46］如果肝癌细胞系与T淋巴细胞共生长，则T细胞表面CXCR3表达明显减少，换言之当IP-10介导CXCR3特异性T淋巴细胞聚集至肝癌组织后，肝癌细胞与淋巴细胞共生长可能会导致T细胞表面CXCR3表达下降，进而减弱T细胞的肿瘤免疫杀伤作用。

最后，VCC-1（VEGF相关性趋化因子-1）作为一种新发现的趋化因子，在乳腺癌、结肠癌细胞及肝癌中高表达，且在肿瘤的增殖侵袭中起一定的作用［47-49］。然而，VCC-1如何调节肿瘤的增殖侵袭仍未可知，并且尚未发现与VCC-1相匹配的受体。

六、结语

趋化因子及其受体与肿瘤间的关系具有双向性：一方面，通过招募免疫细胞增强免疫应答，抑制肿瘤血管生成、增殖及破坏肿瘤结构，削弱其转移能力等发挥抗肿瘤的效应；另一方面，又可导致肿瘤细胞的发生，或促进肿瘤的生长、迁移、侵袭和转移。随着对趋化因子研究的深入，相信对趋化因子及受体与肝癌相互作用机制会越来越明确，进一步掌握肝癌的发病机制和发生发展过程，对肝癌免疫治疗可提供新的策略。

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2015-02-10）

（本文编辑：冯珉）

200040 上海 复旦大学附属华山医院感染科

陈明泉，Email：mingquanchen@fudan.edu.cn