肿瘤低剂量CT灌注成像的技术进展

余鑫 伍兵*

肿瘤是一种血管依赖性疾病。既往研究证明，血管生成在人类生理和病理过程中均发挥重要作用，被认为是肿瘤侵袭性的标志，丰富的血管网为肿瘤细胞提供了充足的氧分、营养物质和生长因子等[1-2]。CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI）属于功能成像，能反映肿瘤解剖学特征和病理生理学改变，可在微循环水平上反映肿瘤的血流动力学改变。然而，CTPI的高辐射剂量、可重复性问题限制了其在肿瘤影像诊断中的应用，并且随着CT技术不断发展，CTPI的扫描覆盖范围越来越广，X线辐射剂量进一步增大，使病人因电离辐射而诱发肿瘤的风险大大增加。因此，降低CTPI的辐射剂量成为近年研究的热点。现对低剂量CTPI的相关成像技术进展及其在肿瘤成像中的应用前景进行综述。

1 CT灌注成像基本原理

1.1 定义与原理CTPI这一概念是由Miles等[3]在1991年提出。其理论基础是根据核医学中心容积定律和放射性示踪剂稀释原理，即:BF=BV/MTT，其中BF代表血流量（blood flow，BF），BV代表血容量（blood volume,BV)，MTT为平均通过时间（mean transit time,MTT）。通过静脉高压注入碘对比剂，经多次同层连续动态扫描后可获得该层面内每一像素的时间-密度曲线（time-density curve,TDC)。TDC图以时间为水平轴，注射后各像素CT增加值为垂直轴，反映了对比剂在扫描器官中浓度的变化，也间接反映了该组织器官血流灌注的变化。目前，CTPI采用的数学模型主要有非去卷积法和去卷积法。非去卷积法主要根据Fick原理，即在测定时间内，组织中非离子型对比剂的含量等于动脉流入量减去静脉流出量。在此基础之上，Cenic等[4]提出了去卷积模型，主要反映组织器官中存留的对比剂随时间的变化量，能更真实地反映病变组织的微循环情况，且对对比剂注射流率（3～5mL/s）要求不高，对影像噪声相对不敏感，目前各大医疗设备公司广泛采用该方法来设计灌注软件模型。根据TDC曲线利用不同数学模型可计算出各主要参数：BV、BF、达峰值时间（time to peak，TTP）、MTT、表面通透性（permeability surface product，PS），以此评价组织器官的灌注状态。

1.2 辐射剂量与致癌风险辐射剂量是决定CT影像质量、诊断准确性的重要因素，但X线产生的电离辐射,能直接或间接地影响DNA染色体，使之断裂，或损害底物。尽管许多射线诱发的损害可通过细胞中的各种系统被迅速修复，但DNA双链的破坏不太容易修复，且偶发的错误修复可引起点突变、染色体易位、基因融合，所有这些改变都可能诱发癌症[5-6]。有研究表明CTPI的辐射剂量相当于普通CT的1～3倍[7]，导致需重复诊断的慢性疾病病人及随访的恶性肿瘤病人接受的辐射剂量进一步增大，使被检者（尤其是小儿）因电离辐射而诱发肿瘤的风险大大增加。因此，辐射剂量大是阻碍其应用于临床的重要原因。通常评价CT灌注辐射剂量的指标有：CT剂量指数（computed tomography dose index，CTDI）、容积CT剂量指数（computed tomography dose index volume,CTDIvol）、剂量长度乘积（dose-length product，DLP）。

2 CTPI与可重复性

CTPI 应用的可重复性问题是阻碍其应用于临床的另一个重要原因。临床上，为区分抗肿瘤药物疗效的参数变化和CTPI参数测量误差，需要对参数基线值变异性即可重复性进行评价。理想的参数基线值变异性应尽可能小，可重复性才高，任何参数变化都能被用来反映肿瘤疗效；否则，这些变化都只能作为CTPI的内在固有噪声而不能反映真实疗效。影响CTPI可重复性的因素包括肿瘤的异质性、生理因素、影像采集技术等。尽管有研究者认为CTPI具有很好的可重复性[4,8]，但既往研究表明，观察者内和观察者间对相同影像处理后参数值的可重复性存在较多争议[9-10]，尤其在使用不同的商业后处理软件进行影像处理后各组参数值的差异更大[11]。因此，解决CTPI可重复性问题的重要方法是对CT灌注技术标准化，包括扫描技术标准化和影像后处理技术标准化。目前不同研究者对肿瘤的CTPI研究缺乏相应的扫描技术指南，是造成参数可重复性差的一个原因。低剂量CT灌注技术可通过降低管电流、管电压、采用个性化的扫描参数、自动控制曝光（automatic exposure control，AEC）、应用新一代影像后处理技术等方法实现。从而在获得稳定的参数基线值的同时可降低辐射剂量，减少致癌风险。

3 低剂量CT灌注成像的扫描技术特点

CT灌注的辐射剂量与下面3个因素有关：扫描时间、管电压、管电流。其中，管电压和管电流是决定辐射剂量的两个重要条件。

3.1 扫描时间在CT灌注扫描过程中通过增加间隔时间，限制总扫描时间，可在减少辐射剂量的同时减少运动伪影，继而增加CTPI可重复性，提高数据的处理速率。Kambadakone等[12]在对结直肠肿瘤进行CT灌注成像的研究中，把使用标准影像采集时间（50 s扫描及延迟像+0.5 s间隔时间）获得的参数值称为标准值，与仅做单独扫描（30 s、40 s、50 s）和使用不同的间隔时间（1 s、2 s、3 s）获得参数的不同组进行比较。该结果表明，50 s扫描时间组得出的各参数与标准值的相关性最佳；30 s、40 s的扫描时间组得出的各参数值（BV、MTT）与标准值也有很好的相关性（r=0.89～0.95，P＞0.05），但PS相关性降低（r=0.70～0.74）；20 s扫描时间组中各参数相关性最差（r=0.48～0.72，P=0.02）；同时，使用间隔时间1～2 s组得到的参数有较高的相关性（r=0.83～0.99，P＞0.05）；使用3 s的间隔时间得到的参数只有BF有较高的相关性（r=0.96，P＞0.05），其余参数相关性较差（r=0.51～0.83，P=0.01～0.06）；各扫描时间组平均辐射剂量减少分别为65%、48.2%、30.8%、16.2%，各间隔时间组平均辐射剂量减少47.2%、60.1%。因此，该研究认为在结直肠肿瘤的CT灌注过程中，使用30s的总扫描时间或使用2 s间隔时间都能得到理想的参数值，并能降低辐射剂量。

3.2 管电压在CT灌注的研究中，为减少辐射剂量，理想的管电压、管电流分别为80～100 kV、60～150mA[13]。由于X线辐射剂量与kV2成正比，因此降低管电压能更有效地减少辐射剂量。尽管降低管电压会减少X线辐射剂量，导致影像噪声的增加，但增加了影像中组织的对比度，尤其使用碘对比剂后，组织间对比更明显，对病变部位的显示率更佳。因此，降低管电压引起的CT影像噪声增加因组织间对比度的增强而得到了补偿。有研究者对腹部CT低管电压技术可行性进行研究，将管电压从常规的120 kV降到80 kV，比较常规电压组与低管电压组间影像噪声、信噪比、影像质量间的差别。结果表明低管电压组影像噪声增加，但不影响影像的信噪比和整体质量，辐射剂量降低37%～42%[14-15]。Li等[16]在研究胰腺肿瘤的低剂量CT灌注时，将胰腺肿瘤病人按体质量随机分配到低剂量A组（70 kV,120mA，体质量＜70 kg）和常规剂量B组(80 kV,120mA，体质量≥70 kg)，将兴趣区分别设置在病人胰腺的病变以及“正常”部位并对各参数值进行比较，结果显示两组病人胰腺的“正常”部位各参数值间无差异（P＞0.05）；两组病人胰腺的“病变”部位与“正常”部位参数值（BF、BV）有差异（P=0.000），PS值间亦无差异（P=0.47）。A组有效辐射剂量为3.60mSv，B组有效剂量为4.88mSv，A组有效剂量较B组降低27%。研究同时指出两组影像处理及参数获得过程中有很好的观察者间一致性，且认为低剂量CT灌注可很好地应用于胰腺癌的诊断。另外，Ng等[17]在研究肺部肿瘤全器官灌注的可重复性时，使用80 kV管电压代替120 kV，结果表明低剂量CT灌注不会影响影像质量，而且提高了参数的可重复性。

3.3 管电流降低管电压可能会导致组织器官CT值的改变，从而影响灌注参数计算的准确性[18]，而管电流的变化不会影响CT值。有研究者[19]使用常规剂量（120 kV，100mA）和超低剂量（120 kV，20mA）对病人进行肝脏CT灌注研究，实验表明，尽管超低剂量组的影像质量不佳，信噪比降低，但TDC曲线与常规剂量组相比没有任何改变，且两组间的所有参数无差异（P＞0.05），而超低剂量的辐射剂量只有常规CT灌注的20%。王等[20]比较了常规剂量（120 kV，140mA）、中等剂量（120 kV，90mA）、低剂量（120 kV，50mA）不同条件下对正常肝脏扫描的灌注参数，结果显示不同管电流扫描条件下肝脏CTPI均获得较满意的影像质量及灌注参数，两种兴趣区选择方式下各灌注参数值间的差异无统计学意义（P＞0.05）；低剂量组较常规剂量组辐射剂量减少约64.27%，同时获得与常规剂量CTPI相当的灌注参数结果。

3.4 影像后处理技术无论通过降低管电压或（和）管电流来降低CT灌注的辐射剂量，均会使影像噪声增大，信噪比降低，很可能影响参数值的准确性。随着新一代影像后处理技术的出现，如量子去噪（quantum de-noising,QDS）技术、迭代重建（iterative reconstruction，IR）技术、自适应迭代重建（adaptive iterative dose reduction，AIDR）技术、混合迭代重建（hybrid iterative reconstruction，HIR）技术、投影空间降噪（projection space denoising，PSD）技术在临床上的应用，不仅能降低影像噪声，提高信噪比，更能最大限度地保证影像质量和CT值。多篇文献[21-28]对腹部肿瘤采用低管电压（80 kV）CT进行诊断研究的结果显示，低管电压组在影像信噪比、病变对比度评分上均高于常规管电压组（120 kV）。这不仅提高了影像质量，增加了诊断准确性，还大幅降低了辐射剂量。Negi等[29]将具有高风险肝转移的癌症病人随机分配到常规剂量组（80 kV，210～250mA）、低剂量组（80 kV，120～140mA）并进行CTPI研究，在低剂量组使用QDS和AIDR技术分别进行处理，结果显示不同扫描情况下两组各ROI参数之间的差异没有统计学意义（P＞0.05），低剂量组辐射剂量均有不同程度的降低，尤其是使用AIDR软件进行处理后，CTDIvol降低45.5%，DLP降低45.2%。因此，通过降低管电流或（和）管电压来降低CT灌注辐射剂量的同时，采用新一代影像后处理技术可得到稳定的影像质量与参数。

4 低剂量CT灌注成像在肿瘤成像中的应用展望

低剂量CT灌注成像能够克服常规CT灌注的辐射剂量高及可重复性差的问题，在肿瘤成像中有广阔的应用前景，其作用为：①鉴别肿瘤性质。恶性肿瘤血管杂乱不规则，内径粗细不均，彼此广泛吻合形成动静脉瘘；血管基膜不完整，缺少弹力肌层，毛细血管通透性增加，因此血流量较大，血流阻力较低；组织间隙缺乏淋巴管引流。因此，恶性肿瘤表现为高BF、高BV、高PS、短MTT或TTP，一些研究者通过对头颈部、肺部、胃肠道、肝脏肿瘤CTPI的研究得出的结论也渐趋一致[30-31]。②肿瘤分期。肿瘤恶性度越高，新生血管越不成熟，微血管对大分子渗透性（即PS值）越高，这是利用PS等灌注参数对肿瘤进行病理分级、分期、分型的理论基础。Trojanowska等[32]发现CTPI能很好地鉴别下咽、喉部鳞状细胞癌及乳腺癌腋窝肿大淋巴结的良、恶性，有助于判断肿瘤是否转移，更加有助于临床分期。③预后评估和疗效预测。肿瘤血供决定了肿瘤转移的能力，在不同种类的肿瘤中富血供被证实与不良预后有关[33]。在对肿瘤CT灌注的疗效评价时，参数基线值可预测病人对化疗和放疗是否敏感。Curvo-Semedo等[34]在研究直肠癌化疗疗效时发现，对治疗敏感的病人，其BF基线值要低于不敏感者，MTT基线值要高于不敏感者，而BV、PS基线值无显著性差异。④疗效评估。CTPI可定性监测各种抗肿瘤药物及放疗疗效。肿瘤血管生成能力为抗肿瘤治疗的疗效提供了充分的依据，在肺部肿瘤、上胃肠道肿瘤及腹部肿瘤的化疗疗效初期研究中，肿瘤细胞被杀死后血管生成因子分泌降低，肿瘤血管生成减少，从而使得CT灌注参数值明显下降[35]；肿瘤血管同样是放疗的重要靶目标，放疗主要机制是损害微血管，造成血管床容积和新生血管减少。放疗后，BF、BV、PS值均不同程度的减少；CTPI也可用于局部治疗疗效评估，如对于肝动脉栓塞化疗的肝癌病人，CTPI可提供肿瘤残余动脉结构的血流参数，有助于评价治疗效果[36]。⑤CTPI也可用于评价肿瘤复发和肿瘤耐药以及肿瘤临床药物的开发[37]。

综上，随着CT技术的不断进步，将来有望采用更低的管电压、管电流进行低剂量CTPI，在获得优质影像质量、准确的灌注参数及可靠的重复性的同时，降低其X线的辐射剂量，最大程度发挥其优势。

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