巨噬细胞移动抑制因子在妇科恶性肿瘤中的研究进展

李慧，吴素慧，张素玉

巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是由活化的T淋巴细胞分泌产生的能抑制单核细胞/巨噬细胞移动的细胞因子[1]。此外，其他组织的上皮和内皮细胞也能分泌MIF[2]。MIF参与多种疾病的病理损伤过程，如感染性休克、肺部感染和溃疡性结肠炎等，是许多炎症和免疫性疾病的重要介质[3]。近年研究显示，MIF还可以通过刺激肿瘤细胞增殖、改变细胞间黏附和抑制p53基因表达[4]等多层机制促进肿瘤的浸润和转移，如乳腺癌[5]、前列腺癌、肝癌[6]、卵巢癌[7-8]和宫颈癌[9-10]等肿瘤组织和细胞中都存在MIF蛋白的高表达。综述MIF的生物学功能及其在妇科恶性肿瘤中的研究进展。

1 MIF的生物学功能

MIF位于人22号染色体（22q11.2），其蛋白质分子是由6个α螺旋围绕3个β折叠形成的一个圆筒型同源三聚体结构，其独特的结构不属于已知的任何细胞因子家族，但却与组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 高度相似。MIF能调控巨噬细胞移动[2]、促进第Ⅳ型过敏反应中巨噬细胞的聚积，被认为是宿主炎症反应不可缺少的组成成分。研究发现，MIF的产物是集氧化酶活性、互变异构酶活性及垂体激素功能于一身的多效蛋白质[11]，调节体内多种生理功能及疾病的病理过程，与迟发型变态反应、肾小球肾炎、移植排斥反应、创伤愈合等有关。近年研究表明，MIF不仅是免疫反应和炎症反应中必要的成分，也可表达于肿瘤细胞中，并且与较差的预后和较高的肿瘤转移危险性密切相关[12]，MIF-173G/C的基因多态性也与多种癌症包括胃癌、前列腺癌、宫颈癌的发生发展密切相关[13]。

2 MIF的相关信号通路

虽然关于MIF的研究有很多，但MIF发挥生物学效应、促进恶性肿瘤发展的具体分子机制尚不清楚。

2.1MIF与c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-N-terminal kinase，JNK/c-Jun）信号通路 Jab1是一种胞内蛋白质，是转录因子激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）的共刺激分子，可以促进抑癌基因p27编码的细胞周期依赖激酶抑制剂p27Kip1蛋白的降解，调控细胞周期。Kleemann等[14]认为，MIF可以与Jab1结合，抑制JNK的活性，降低JNK磷酸化水平；还可以稳定并上调p27Kip1表达水平，从而起到拮抗Jab1的作用。可见，MIF-Jab1蛋白相互作用可能为MIF的重要活动提供分子基础。

2.2 MIF与磷脂酰肌醇 3激酶/蛋白激酶 B（phosphoinositide 3-kinasa/protein kinase B，PI3K/Akt）信号通路 Akt是PI3K的下游信号分子，两者组成的信号通路与恶性肿瘤的发生发展密切相关，是近期的研究热点。Oliveira等[15]关于黑色素瘤的研究认为，MIF可以调控PI3K/Akt信号通路和关键的细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）、细胞周期依赖激酶4（CDK4）和抑癌基因p27，沉默黑色素瘤细胞中的MIF基因能降低Akt磷酸化水平，降低下游细胞周期调控分子CDK4、Cyclin D1的表达，上调p27Kip1的表达，从而抑制细胞增殖。

2.3 MIF与抑癌基因p53 适当的DNA损伤修复是保护基因组稳定性和细胞活力及抑制肿瘤发生的关键，DNA损伤后可以激活p53依赖和非依赖途径，启动修复。Brock等[4]认为MIF可以通过与抑癌基因p53结合，抑制p53基因转录活性来促进肿瘤的增殖。

2.4 MIF与细胞外相关激酶/丝裂原活化蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase/mitogen actived protein kinase，ERK/MAPK） 信 号 通 路MIF还可以通过ERK/MAPK信号通路诱导巨噬细胞中基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达，促进细胞基质降解，加速肿瘤细胞的转移[16]。

2.5MIF与CXC趋化因子8（CXCL8）、趋化因子受体2（CXCR2）信号轴 CXCL8又名白细胞介素8（IL-8），是一种促炎症因子，许多研究证明其可以促进癌症的发展，Lo等[17]在关于鼻咽癌的研究中发现，MIF与CXCL8/CXCR2信号通路表达的增强可以加速球体细胞的形成，可能使肿瘤具有了干细胞样特性。

3 MIF与妇科恶性肿瘤

宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是最常见的三大女性生殖系统恶性肿瘤。近年其发病率在世界范围内呈上升趋势，在发展中国家尤其明显。许多研究发现，MIF在这三大肿瘤的发生、发展中具有重要作用，MIF可以激活多种信号通路，促进上皮细胞的恶性转化。

3.1 MIF与宫颈癌 有研究认为，MIF基因在宫颈癌组织中高表达，提示MIF在宫颈癌的发展过程中起重要作用[7-8]。Cheng等[10]还发现，宫颈癌组织中MIF和其细胞膜受体CD74的过表达与微血管密度呈正相关，推测两者结合后可能通过促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的分泌来加速肿瘤新生血管的生成，促进癌灶发展。Xiao等[18]将宫颈腺癌来源HeLa细胞中的MIF基因敲除后，显著抑制了HeLa细胞的增殖，并认为此效应可能是通过降低黏附斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）通路对Cyclin D表达的促进作用引起的。另有学者在关于复发性宫颈癌的研究中发现MIF在宫颈癌组织中高表达，且复发性宫颈癌病例中MIF阳性率高于同期文献报道的宫颈癌患者，提示其可能为宫颈癌复发的危险因素；复发性宫颈癌MIF阴性患者再次接受抗肿瘤治疗后，其短期效果优于MIF阳性病例；且通过长达3年的随访结果也表明，MIF阴性的复发性宫颈癌患者预期寿命更长[19]。

近年还有很多关于宫颈癌免疫抑制方面的研究。Nedergaard等[20]对40例ⅠB1期宫颈鳞癌患者的病理组织（5年内复发与未复发者各20例）进行免疫组织化学分析，表面抗原 CD1a+、CD3+、CD4+、CD8+、CD20+、CD45RA+、CD45RO+、CD57+、CD68+和 CDGrB+分别代表不同的免疫细胞类型，发现5年内复发患者的癌组织中免疫细胞密度较未复发者显著降低，提示免疫细胞密度与患者的预后相关。MIF作为调控免疫应答的重要分子，在此过程中是否发挥一定作用值得进一步研究。然而，机体免疫应答是一个复杂的调控网络，受多种因素影响，在得出有诊断价值的结论前，必须将相关影响因素控制在很好的范围内。

3.2 MIF与卵巢癌 关于血清学标记物的研究发现，卵巢癌患者和正常人血清中MIF的表达有显著差异[21]，认为MIF可以通过抑制杀伤性T细胞和自然杀伤（NK）细胞，即抑制免疫应答来增强机体的抗肿瘤效应[22]。Krockenberger等[8]的研究也认为，MIF在卵巢癌细胞中的表达水平不仅与常见的癌症预后因素如肿瘤分期或对铂类药物的敏感性相关，还与肿瘤组织中CD8+T细胞和NK细胞浸润程度相关，而MIF表达水平影响癌灶对铂类药物的敏感性提示，可以将患者血浆MIF水平作为预测卵巢癌对化疗药物敏感性的指标[7]。NKG2D是感染和细胞损伤中的转换因子，其是能有效应对细胞损伤的免疫受体之一，MIF在卵巢癌中可以通过下调NKG2D，加速卵巢癌细胞的免疫逃逸，促进细胞增殖和转移[8]。Tas等[23]也认为，MIF可以作为诊断、预测和判断卵巢癌预后的有效指标。国内有学者在研究基因多态性时发现，与携带MIF-173GG基因型相比，携带MIF-173GC基因型者罹患卵巢癌的风险降低了43.2%，然而CC纯合子基因型却并不降低卵巢癌的发病风险，这可能与中国人群中CC基因型比例太低有关[24]。

3.3 MIF与子宫内膜癌 有研究证实，MIF也在子宫内膜癌组织中高表达，但关于MIF与VEGF表达的相关性实验却并未得出阳性结论[25]。而Bondza等[26]发现，MIF可以通过上调α5β3整合素和VEGF来促进子宫内膜癌的发生发展。国内有研究发现MIF在子宫内膜非典型增生组织中的阳性率与子宫内膜典型性增生组织比较差异有统计学意义[27]；还有学者认为MIF的表达与子宫内膜癌的病变程度有关，但与Ⅰ型子宫内膜癌病理分级、国际妇产科联盟（FIGO）分期、肌层浸润、淋巴结有无转移等临床病理特征无相关性[28]。

3.4 MIF与其他妇科恶性肿瘤 除上述常见的三大妇科恶性肿瘤，其余如外阴癌、输卵管癌、子宫肉瘤等由于发病率较低，对其的研究多集中在临床病理及治疗方面，尚缺乏有关MIF的分子生物学方面的研究。

4 展望

MIF是一种独特的促进恶性肿瘤发生的细胞因子，在人体中扮演原癌基因的角色。在妇科恶性肿瘤中，MIF基因普遍过表达，这为研究妇科恶性肿瘤的发展提供了分子基础，既可以将其作为治疗肿瘤的新靶点，也可以作为诊断和判断癌症预后的有效分子标记物，为治疗疾病提供了新思路；研制有效的MIF靶向抑制剂有望成为治疗妇科恶性肿瘤的新方法。

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