早产儿脑损伤相关因素研究进展

文 静 刘 玲

（贵阳医学院，贵州 贵阳550003）

近20年早产儿成活率有了显著提高，但其远期神经系统伤残如脑瘫及神经发育障碍等并未相应减少，尤其是超低出生体质量儿，其神经系统伤残风险甚至有增加的趋势，包括行颅脑影像学检查未发现异常的患儿。本文就早产儿脑损伤（brain injury in premature infants，BIPI）的相关因素作一综述，以助于临床早期诊断早产儿脑损伤并改善早产儿预后，提高其生存质量。

1 早产儿脑损伤

1.1 早产儿脑损伤的定义 中国医师协会新生儿专业委员会组织国内新生儿专家对早产儿脑损伤进行了反复讨论并达成共识［1］。根据此定义，BIPI包括脑 室 周 围－脑 室 内 出 血 （intraventricular－intraparenchymal haemorrhage，IVH－IPH）、出血后脑室扩张与脑积水、脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）与早产儿脑病、缺氧缺血性脑病（hypoxic－ischaemic encephalopathy，HIE）及出血或缺血性脑梗死等各种类型［2］，与以往认为BIPI主要指IVH－IPH与PVL有明显不同。但不包括遗传代谢性紊乱所致的脑损害、低血糖脑病、胆红素脑病、中枢神经系统感染等特定中枢神经系统疾病。

1.2 早产儿脑损伤的诊断 早产本身是脑损伤最主要的危险因素，因此，凡早产者均应高度关注脑损伤的可能，尤其伴有其他高危因素者。临床表现与脑损伤的程度可不平行，颅脑影像学和脑功能检查为确诊脑损伤必不可少的手段。颅脑影像学检查正常，不能除外脑损伤，但如影像学检查正常，则须有脑功能异常的证据，同样脑功能正常也不能除外脑损伤，须有影像学的证据［3］。影像学对脑室周围、脑室内出血的诊断具有选择性，可以明确出血的严重程度和演变过程，以及是否发生出血合并症。超声、CT、MRI对此也均有较高的诊断敏感性，对及时发现这种危及预后的脑实质损害极其重要。

1.3 早产儿脑损伤的病史 早产儿易发生脑损伤最根本的原因是由于早产儿脑组织本身发育的不成熟性，如脑微血管床发育的不成熟性、血脑屏障的不成熟性及胶质发育的不成熟性等。发育中的脑对缺氧缺血尤其敏感，缺氧缺血及其他高危因素的严重程度、作用强度、持续时间，以及脑选择性缺血易损性和脑的不成熟性等，共同决定了脑损伤的范围和程度，胎龄越小、出生体质量越低，脑的成熟度越差，越容易发生脑损伤。

1.4 早产儿脑损伤的高危因素 早产儿脑损伤常见高危因素包括：（1）脑缺氧缺血与血流动力学紊乱、严重宫内窘迫、出生时窒息、产房内接受复苏、高或低碳酸血症、高乳酸血症、循环衰竭与休克、呼吸衰竭（呼吸窘迫综合征、胎粪吸入综合征、持续性肺动脉高压等）、机械通气、血压异常与低灌注、严重脱水、宫内生长受限、严重或复杂先天性心脏病等。（2）宫内和新生儿早期感染及炎症反应。（3）血液系统疾病，出凝血异常、红细胞增多症－高黏滞血症、抗凝血酶缺乏、纤溶酶原缺乏等。（4）孕母围生期合并症、异常分娩史等。（5）产前未使用或未规范使用皮质激素。（6）先天性脑血管发育畸形。（7）其他，如低体温、高渗血症（血浆渗透压增加25～40mmol／L、持续4h以上，可导致脑细胞脱水、毛细血管扩张及颅内出血、高血糖（血糖＞33.6mmol／L时颅内出血发生率显著增加）、电解质紊乱（如严重高钠血症与高渗血症有关）、三胎及以上、出生体质量＜750g和胎龄＜28～30周等。

2 早产儿脑损伤与宫内感染

2.1 宫内感染 宫内感染主要表现为绒毛膜羊膜炎，但仅25%孕妇出现临床征象，大多数则表现为亚临床型或隐性感染［4］。宫内感染可引起胎儿炎症反应，且胎龄不同，炎症反应效应放大和相关组织损伤程度不同。胎龄30周以下的早产儿，其绒毛膜羊膜炎的发生率较胎龄34～36周早产儿明显增加。胎儿对绒毛膜羊膜炎产生的炎症反应在胎龄16周时仅5.3%，胎龄22周时则明显增加，可达33.3%，提示炎症导致的胎儿继发性组织损伤存在易损期。

2.2 胎儿炎症反应综合征 炎症反应是机体受到感染或损伤后所做出的保护性反应。这种反应受前炎症细胞因子、单核巨噬细胞产生的小分子糖蛋白调节。胎儿血浆白细胞介素－6（interleukin，IL－6）含量是新生儿发生严重并发症的独立危险因素，并首次定义FIRS，以脐血IL－6＞11pg／mL作为FIRS参 考 标 准。 肿 瘤 坏 死 因 子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）、IL－1β、IL－8、粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony－stimulating factor，G－CSF）、C反应蛋白 （C－reaction protein，CRP）及前降钙素（procalcitonin，PCT）也与FIRS有关。脐带炎及绒毛膜羊膜炎是FIRS的组织病理学标志。

2.3 宫内感染与早产 宫内感染与胎儿炎症反应是导致早产及一系列早产合并症的重要原因。胎盘病理学检查发现，胎龄23～27周早产儿，43%有绒毛膜羊膜炎，19%有脐带炎；胎龄在23～31周早产儿，51%有绒毛膜羊膜炎［5］。在宫内上行性感染中，微生物到达蜕膜，刺激造成局部炎症反应，导致IL－1β、IL－6、IL－8、TNF－α、G－CSF等前炎症细胞因子以及血小板活化因子、前列腺素、白三烯、活性氧簇等炎症介质产生，入侵的炎症细胞也可产生大量前炎症细胞因子，通过细胞间信息传导，使母体及胎儿炎症反应进一步放大，从而促发早产的发生［6］。

2.4 宫内感染与早产儿脑损伤 Buhimschi等［7］发现，宫内感染产妇羊水及新生儿脐血IL－6水平均升高，且感染程度越重，脐血IL－6水平越高，表明胎儿免疫系统启动了对感染的免疫应答，并且应用脐血与羊水IL－6水平的比值可帮助判断宫内感染及胎儿免疫反应的严重程度。有研究［8］报道，产前感染脂多糖（LPs）的小鼠胎儿脑组织中发现小胶质细胞的激活，而激活的小胶质细胞可产生IL－1β等细胞因子，并通过Fas介导的细胞凋亡途径，诱导NO介导的神经毒性导致早产儿脑损伤。潘广赉等［9］通过测定胎盘病理及脐血细胞因子发现产妇患绒毛膜羊膜炎的早产儿脑损伤发生率明显增高，脐血细胞因子IL－6、TNF－α、IL－10的水平较无脑损伤者显著增高。宫内感染致脑损伤的机制尚未完全明确，目前认为孕母绒毛膜羊膜炎释放的细胞因子与PVL、IVH－IPH等发病密切相关。

2.5 宫内感染引起早产儿脑损伤的可能机制 早产儿脑损伤的主要形式之一是PVL。胎龄24～32周早产儿，脑白质中主要细胞为前体少突胶质细胞（pre－OLs）和不成熟少突胶质细胞，而pre－OLs为脑白质损伤的主要靶细胞，小胶质细胞广泛分布于脑室周围白质，该细胞的激活是中枢神经系统炎症反应的重要标志，激活的小胶质细胞可以通过产生炎症因子，如TNF－α、IL－1β、IFN－γ，活性氧／活性氮类（ROS／RNS）和谷氨酸盐等，造成pre－OLs损伤，最终导致脑白质损伤［10］。

3 早产儿脑损伤与其他相关因素

有研究表明，颅内出血与早产儿缺血性脑损伤的发生密切相关。对1 061例早产儿进行分析发现，合并颅内出血的早产儿PVL发生率明显增加，尤其是Ⅲ、Ⅳ度颅内出血是囊性PVL发生的高危因素。

出生后需机械通气治疗者出血性脑损伤和缺血性脑损伤发生比例明显高于未行机械通气的早产儿。多因素回归分析显示，机械通气是出血性脑损伤和缺血性脑损伤发生的主要危险因素，其机制可能与机械通气时脑血流动力学不稳定有关。脓毒症是出血性脑损伤和缺血性脑损伤共同的独立危险因素。早产儿脑病由多因素造成，而缺氧缺血和感染是目前研究较多的两大类主要因素。在缺氧鼠脑室周围白质的星形胶质细胞中可见TNF－α和IL－1β表达上调，同时体外实验发现TNF－α可以直接杀伤少突胶质细胞。对192例胎龄＜30周的早产儿进行的前瞻性临床对照研究显示，与对照组比较，发生过脓毒症或坏死性小肠结肠炎的早产儿胎龄足月时的MRI检查更易发现脑白质异常。因此，对于小早产儿的脑室内出血除考虑其自身的先天发育不足因素外，还应考虑到脓毒症的可能性。机械通气治疗可显著增高早产儿脑损伤的发生率，与脑血流动力学异常有关。窒息复苏、出生后低氧血症及无创呼吸机或机械通气通过影响早产儿脑血流自主调节功能，可导致血流动力学紊乱，触发或加重早产儿脑损伤。

［1］ 中国医师协会新生儿专业委员会.早产儿脑损伤诊断与防治专家共识［J］.中国当代儿科杂志，2012，14（12）：883－884.

［2］ Fox G，Hoque N，Watts T.Neurological problems／Fox G.Ox－ford Handbook of Neonatology［M］.Oxford.Oxford University Press，2010：221－232.

［3］ 刘敬，杨于嘉，封志纯.早产儿脑损伤诊断与防治专家共识［J］.中国当代儿科杂志，2012，14（12）：885－887.

［4］ Wu HC，Sben CM，Wu YY，et al.Subclinical histolchogic chorioamniomtis and related clinical and laboratory parameters in preterm deliveries［J］.Pediatr Neonatol，2009，50（5）：217－221.

［5］ Perrone S，Toti P，Toti MS，et al.Pcrinatal outcome and placental histological characteristics：a single－center study［J］.J Matem Fetal Neonatal Med，2012，25（Suppl1）：110－113.

［6］ Bastek JA，Gomez LM，Elovitz MA.The role of inflammation and infection in preterm birth［J］.Clin Perinatol，2011，38（3）：385－406.

［7］ Buhimschi CS，Dulay AT，Abdel－Razeq S，et al.Fetal inflammatory response in women with proteomic biomarkers characteristic of intra－amniotic inflammation and preterm birth［J］.BJOG，2009，116（3）：257－267.

［8］ 何亚芳，陈惠金，钱龙华，等.脂多糖诱导小鼠脑组织小胶质细胞激活的跨膜转导机制［J］.实用儿科临床杂志，2010，25（12）：885－888.

［9］ 潘广赉，杨明，莫坤梅，等.宫内感染与早产儿脑损伤的关系［J］.实用儿科临床杂志，2011，26（5）：363－364.

［10］ Kaur C，Rathnasamy G，Ling EA.Roles of activated raicreglia in hypoxia induced neuroinliarnmation in the developing brain and the retina［J］.J Neuroimmune pharmacol，2013，8：66－78.