IL－18在类风湿关节炎中作用的研究进展

郑召岭

（山东省立医院集团东营医院中医科，山东 东营257091）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性、致畸性多关节炎症，导致患者残疾，降低生活质量。白细胞介素－18（interleukin，IL－18）是近来发现的细胞因子，研究发现RA患者高表达IL－18，而且在促Thl反应及促炎性损伤方面具有重要作用，本文就其研究进展综述如下。

1 IL－18的生物学特性

IL－18，原名IFN－γ诱导因子，可诱导 Th1反应，在各种过敏性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病中起免疫调节作用。IL－18有转化酶（1CE）的酶切位点天冬氨酸残基（AsP）。ICE选择性地切割 AsP－X 位点，使IL－18前体 ProIL－18）成为具生物活性的157个氨基酸残基的成熟蛋白。选择性ICE抑制因子能同时阻断脂多糖（LPS）诱导人单核细胞产生IL－1β和IFN－γ，ICE缺陷鼠缺乏LPS诱导生成IFN的能力，说明ICE在IL－18前体加工成熟过程中有重要作用［1］。IL－18分布广泛，包括胰、肝、肾、骨骼肌、肺、肾上腺皮质、垂体、骨、软骨和滑膜等组织，在单核巨噬细胞中高度表达，而在T、B细胞中几乎不表达。在炎症应答时，单核巨噬细胞是其主要产生细胞。研究表明其主要生物学活性有：（1）促进Thl细胞增殖，IL－18能使新生CD4＋T细胞分化为Thl细胞，但IL－18本身不能诱导新生CD4＋T细胞分化为Thl细胞。IL－18只是在IL－12诱导新生CD4＋T细胞分化为Thl细胞时起加强作用；（2）IL－18促进FasL介导的 Thl、CTL细胞的细胞毒作用；（3）IL－18增强 NK 细胞活性，促进FasL介导的NK细胞的细胞毒作用；（4）抗感染作用；（5）抗肿瘤作用；（6）发挥致炎因子作用［2］。

2 IL－18与RA

IL－18，作为新的白介素家族成员，在众多先天和后天免疫反应中占据了重要作用，近年来，有大量的研究证实IL－18在RA发病机理中的具有重要作用。

2.1 IL－18在 RA 中的表达 任敏等［3］探讨 Toll样受体4（TLR4）在RA患者外周血单核细胞表面的表达及其与IL－18变化的相关性，发现TLR4在RA患者外周血CDl4＋单核细胞表曲表达上调且与血清IL－18的水平呈正相关，而与疾病活动评分呈负相关，表明TLR4可能通过调节炎症因子间接参与了RA的发病过程，且与疾病活动度相关。国内有学者［4－7］经过大量研究也证实RA患者的血清IL－18的含量明显升高，通过诱导其它炎症因子和炎症介质，在RA的发病过程中起到了重要作用，通过抑制IL－18的高表达能够减轻炎症反应。

2.2 IL－18与血管新生 血管生成是RA滑膜炎发生发展的关键病理过程，由多种细胞因子、趋化细胞因子、粘附分子、生长因子等介导。AminMA等［8］研究RA滑膜成纤维细胞IL－18与血管内皮生长 因 子 （vascular endothelial growthfactor，VEGF）、单核细胞趋化性蛋白－1（monocytechemotactic proteinl，MCP－1）、间质生长因子－1α（stromal cell－derivedfactorl，SDF－1α）等血管新生因子的关系，并探讨其可能的信号转导途径。发现IL－18能够显著增加 VEGF、SDF－1α和 MCP－1的生成，并具有明显的时效关系，IL－18诱导的SDF－10增量依赖于c－Jun氨基端激酶（JNK）、促分裂原活化蛋白激酶β38（MAPK）、磷脂酰肌醇激酶（P13K）、核转录因子（NF－KB）和蛋白激酶－β（PKC－β），而诱导 MCP－1的产生则与PKC－α及JNK、P13K、NF－κcB有关，IL－18诱导 VEGF主要依赖于JNK－2、PKC－α、NF－κB通路，并具有时效关系。上述研究表明，IL－18在诱导 RA 滑膜 MCP－1、SDF－1α、VEGF等血管新生因子中具有独特的作用，并通过不同的信号途径。有学者［9］也证实RA患者血清和关节液IL－18和VEGF水平显著高于骨关节炎（OA）对照组，IL－18能够明显增加VEGF的表达，并呈量效关系，与之相比TNF－α和IFN－β诱导VEGF的作用较弱。

2.3 1L－18与细胞因子 IL－18在RA患者中的免疫作用，OA组1L－18水平较RA组明显降低，血清淀粉样蛋白－A（serum amyloidA，SAA）则未检测到；SAAmRNA在RA患者组可以检测到，尽管滑膜细胞构成性表达的SAA4mRNA未检测到，有研究还发现多种信号转导通路的抑制剂可以逆转IL－18的作用。核因子－KB受体活化因子配体（receptor activator of NF－KBligand，RANKL）是 TNF家族的新成员，在破骨细胞的激活、存活中起到了重要作用，研究表明，RANKL在RA骨破坏和重建中具有重要作用［10］。DaiSM 等［11］认为IL－18在 RA 的发病中具有极为重要的作用，T淋巴细胞和巨噬细胞侵入滑膜和滑液是IL－18在RA发挥作用的细胞靶点，同样树突状细胞和内皮细胞也成为IL－18的细胞调停者。在RA中，IL－18主要通过激活T细胞和巨噬细胞分泌炎性细胞因子、化学增活素、黏附分子、RANKL发挥作用，使慢性炎症过程持续发展，从而导致骨和软骨破坏。体外实验研究［12］证实IL－18升高是RA患者滑膜成纤维细胞的骨质破坏的重要调节因子，其机制可能与激活RANKL有关。有荟萃文献报道［13］发现，疾病活动度高的RA患者具有较高的血清和滑膜IL－18水平，且与28个关节的活动指数相关。显示IL－18等炎症因子水平完全可以代表疾病活动指数，为临床观察病情提供了新的参照物。

2.4 IL－18与细胞凋亡 IL－18能够增强Fas－FasL系统介导的Thl、NK、CTL细胞的细胞毒作用，IL－18z直接作用于Thl等细胞，增强Fast表达，增强FasL介导细胞毒作用，启动细胞凋亡［14］。sfas、sFasL、II－18与 RA 的发病过程有关，IL－18与细胞凋亡有明显关系。

3 IL－18与药物治疗

由于IL－18在RA病人的关节炎症发生发展中有重要作用，以IL－18为靶目标的治疗研究开始成为一个新的热点［15］。

3.1 来氟米特 有研究来氟米特临床治疗类风湿关节炎的可能机制。发现能够反映类风湿关节炎免疫活动状况的IL－12、IL－18在来氟米特治疗组显著低于对照组，治疗组治疗后血清及滑膜水平低于治疗前，而对照组观察前后变化无差异。表明来氟米特缓解类风湿关节炎患者症状，可能与降低血清及滑膜的IL－12、IL－18水平有关。

3.2 雷公藤甲素 崔勇等［16］观察雷公藤甲素对体外培养的滑膜成纤维细胞在IL－18的刺激下合成、释放IL－8的影响。发现经IL－18刺激后，IL－8的合成、分泌明显增加；雷公藤甲素预处理后，IL－18的刺激作用大大下降，与单纯IL－8刺激组相比，具有显著性差异。从而认为IL－18可以诱导骨关节滑膜成纤维细胞合成、分泌IL－8，雷公藤甲素能对其有抑制作用。

3.3 风仙花根 风仙花属植物在中国被广泛用于治疗风湿性疾病，有学者用风仙花根提取物治疗胶原诱导性关节炎大鼠模型（CIA），发现可以降低胸腺和脾脏的重量指数，下调血清IgG，、INF－γ、IL－18水平，上调IL－10水平。表明风仙花根提取物具有良好的免疫调节剂作用，对CIA大鼠模型有突出的治疗作用，有望成为新的抗风湿植物药［17］。

3.4 姜黄 姜黄作为常用的活血化瘀中药，多年来被用于RA的治疗，具有疗效确切，性价比高，毒副作用少等优点。ChoML等发现姜黄具有AP－1特效抑制剂的作用，并用其来干预RA患者，发现可以抑制IL－18诱导的VEGF表达，从而减轻RA患者滑膜局部的血管新生，改善慢性炎症进程。

3.5 紫草素 紫草素是从中药紫草的根部提取的一类脂溶性很强的萘醌类色素，在肿瘤及某些自身免疫性疾病、变态反应性疾病等疾痫中具有免疫调节作用，代巧妹等［18］研究发现紫草素可以通过抑制IL－18，提高IL－10水平发挥对胶原诱导性关节炎小鼠的治疗作用。虽然，以IL－18为阻断目标的药物治疗显示了良好效果，但是RA患者发病机制较为复杂，涉及到众多炎性细胞因子，而且当前的研究以动物实验为主，缺乏大样本的临床研究。值得注意的是，作为民族产业的中药及中药提取物在目前的研究中显示了较好的效果，加之中药具有疗效可靠、价格便宜、毒副作用小等优点，必将在未来的研究中占有重要地位。

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