肥胖对男性生殖功能影响的研究进展

陈梁　万钰茜　沈卫东

摘要：目前meta分析显示肥胖与男性生殖功能减退相关，但是肥胖如何导致男性不育目前尚未完全清楚。通过查询国内外文献发现：男性不育跟肥胖患者基因、内分泌、睾丸、精液的改变有很大的关连。通过分析认为高瘦素水平是影响男性不育的关键性因素。

关键词：肥胖；精子；睾丸；基因；男性不育

不育，指的是对性生活不采取保护措施而超过1年仍不能怀孕。在美国，每13对夫妻中就有1对受不育的困扰。由男性因素引起的不育约占所有不育的25%～30%，由男女双方因素共同导致的不育则占了另外30%。肥胖是指脂肪含量超过体重的25%（男性）或30%（女性）。体重指数（body mass index，BMI）=体重（kg）/身高2 （m2） ， BMI≥28时为肥胖。在过去的30年里全球肥胖患者增加了近两倍，而巧合的是男性不育的增加量与肥胖增加相重合。现在有证据显示男性肥胖会降低男性生殖潜力，不仅降低精子的质量，而且还会特异的改变睾丸及成熟精子中生殖细胞的物理和分子结构，并且超重和肥胖会增加无精症或少精症发生的风险[1]。最近一项研究显示：随着BMI的增加少弱精的发病率从正常人的5.3%和4.5%增加到超重人群的15.6%和13.3%[2]。但是肥胖通过什么途径导致不育还未研究清楚，肥胖导致不育的关键性因素是什么我们还未可知。这篇综述主要关注肥胖如何影响男子生育，重点从精液、睾丸、内分泌及基因方面入手。

1肥胖不育与精液

BMI与精液质量的相关性研究国内外早就有开展。部分学者认为肥胖患者的精子总数、精子浓度、精子活动力下降，畸形精子数、DNA碎片等有影响，但部分学者对此持怀疑态度。肖宇等[3]研究发现随着肥胖程度的增加精子总数随之下降，呈负相关；王雪楠等[4]研究发现肥胖性不育症患者与生育组比较，精子密度、精子活力差异有统计学意义（P<0. 05）；李莉等[5]研究发现肥胖性不育组精子密度与健康生育组比较，差异有统计学意义；不育组精子活动度和活动力与健康生育组比较，差异有统计学意义；徐庆阳等[6]营养性肥胖对大鼠精子的影响精子密度、总活动率、前向运动精子百分率、快速前向运动精子百分率组1与组2间差异均非常显著（P<0.01）；Carla DB Fernandez等[7]对营养性大鼠的研究中发现本文报告的结果显示，肥胖可影响精子的活力，但不影响精子的其它参数。低精子质量造成了轻微的生育能力的降低，显示肥胖可能导致男性生育能力的损害；Faure C等[8]发现肥胖男子精子DNA损伤的发生率较正常男子增加； C Dupont等[9]研究发现BMI值增加与线粒体活性和前向运动精子数的降低及DNA断裂增加有关。Hammoud A O等[18]BMI与精子浓度、活动度或形态无关。射精体积随BMI水平增长稳定减少。此外，BMI≥35 kg/m2的男性与正常体重男性相比具有较低的总精子量（浓度×体积）。

2肥胖对勃起功能的影响

勃起功能障碍是指性交时阴茎不能获得勃起或维持勃起以满足性生活。Feldman HA等同调查发现在勃起功能障碍的男性中，有79%是超重或者肥胖的患者。Sullivan ME等报道在一些肥胖个体中，肥胖与勃起功能障碍的关系可以用促炎性反应细胞因子的升高来解释。这些炎症标志物通过NO信号转导途径直接与内皮系统的功能紊乱正相关，而此系统直接关系着男性的勃起功能。Esposito K等通过对肥胖患者的随机抽样调查发现，肥胖是否单独影响着勃起功能还是通过心血管危险因素及低雄性激素间接影响着勃起功能目前还不能确定，但是可以肯定的是肥胖患者通过降低体重确实可以提高勃起功能。在一份Bacon CG等[11]做的调查统计中，肥胖与勃起功能障碍之间的相关指数为1.3。上述实验证明了肥胖严重地影响了男性的勃起功能，从而影响了男性的不育。

3肥胖不育与睾丸

睾丸发育主要受年龄、身高、体重的影响，也与营养、遗传、民族、锻炼、个体发育差异及社会等诸多因素有关[10]。睾丸容积的增加是男性青春前期首先出现的性发育征象[11]。赵方朱文丽等[12，13]通过超声研究单纯肥胖儿童睾丸容积发现两组儿童MVT比较结果均有显著差异。分析认为肥胖影响了肥胖儿童辜丸的发育，应做好儿童青少年的肥胖预防工作。王勇等[14]通过研究营养性肥胖对青春期雄性大鼠辜丸发育过程的影响发现：高脂、高能量饮食诱发雄性大鼠营养性肥胖，随着肥胖程度的逐渐加重，可造成辜丸发育不全、辜丸生殖内分泌功能障碍等。陈明明等[15]通过研究营养性肥胖对青春期雄性大鼠辜丸生精细胞凋亡的影响发现营养性肥胖诱导大鼠辜丸生精细胞凋亡增多，其机制可能与Bcl-2表达降低和Bax表达升高相关。

4肥胖不育与内分泌

肥胖与包括性激素异常在内的内分泌紊乱密切相关，肥胖男性易出现雄性激素缺乏，血睾酮在肥胖男性常是减低的。大多数肥胖的男性尽管睾丸激素的水平降低但不会遇到显著的生育问题，只有一部分因为低促性腺激素导致不育。Teerds KJ等[16]研究发现血清瘦素介导肥胖与男性不育之间的关系。Teerds KJ等[17]动物实验表明降低瘦素信号会抑制促性腺激素释放激素神经元的活力。这可能是由于下丘脑中GnRH/LH/FSH的释放的强效调节器 kiss 1 表达的减少，由于kiss 1 神经元表达瘦素受体，该KISS1系统可能参与代谢发送信息到GnRH神经元，从而提供了代谢调控和生育之间的桥梁。Hammoud A O等[18]发现肥胖男性表现雄激素和性激素结合球蛋白的减少伴随着雌激素水平的升高。抑制素B的减少和肥胖程度相关和FSH补偿性升高不相关。这种生殖激素复杂的改变表明，肥胖男性内分泌失调可以改变精液参数并且增加不孕的危险性。BMI与抑制素B水平及低睾酮存在强烈的反相关：BMI≥35kg/m2男性的LH比值。BMI和雌二醇水平呈正相关和睾酮、性激素结合蛋白呈负相关。Chavarro J E等[19]发现 生精功能障碍和瘦素及瘦素受体在睾丸中表达增加相关总体而言，目前的数据表明，睾丸是瘦素作用的直接靶标[20]。此外，现有的证据提示有瘦素作用在不同层次，刺激并抑制雄性性腺轴的严格、复杂的调控模式[21]。

5肥胖不育与基因

张德峰等[22]研究发现：PPARγ2基因可以调节瘦素的分泌，PPARγ2，基因有A lal2突变时，是导致脂肪细胞分泌瘦素增多的因素之一，是与肥胖症发生有密切关系的遗传因素。肥胖个体中PPARγ2，基因有A 1a12突变是导致肥胖伴不孕不育发生有密切关系的遗传因素之一。瘦素在人及小鼠的代谢及青春期中有重要作用。瘦素缺乏（ob/ob）与扩瘦素（db/ ob）的小鼠表现有肥胖和低促性腺激素理性腺功能低下。在肥胖者家族成员中发现若干种瘦素（LEP）突变以及由于IHH所致的不可逆的青巷期延迟。同瘦素缺乏的（db/ ob）小鼠相类似，这些过于肥胖的患者伴有高胰岛素血症和性腺功能低下。对瘦素有抵抗的血清瘦素水平升高是由于瘦素受体（LEPR）突变所致并有相似的表型。这些基因型/表型的极其相关表明瘦素在青春期发育中的重要作用[23]。Shi L等[24]发现PTP1B是联系男性肥胖与不育之间的关键基因，肥胖男性精子中PTP1B水平/活性显著高于非肥胖男性精子。等持续高PTP1B活性会引起NSF去磷酸化延长，这可阻止trans-SNARE复合体的重组。Hammoud A O等[25]发现芳香化酶基因中更高的TTTA重复序列（重复值>7）与肥胖和精子数量呈负相关。在低重复序列（重复值≤7）的男性中肥胖对精子数不存在影响。

男性肥胖通过改变激素水平影响下丘脑垂体性腺轴、影响睾丸发育、改变精子功能和精子分子组成对生育力产生负面影响。肥胖可以导致精子总数、精子浓度、精子活动力下降，畸形精子数增多射精体积减少等，肥胖可导致青少年睾丸发育不良，瘦素在肥胖不育中扮演了很重要的角色，瘦素通过瘦素受体STAT3通路影响下丘脑垂体性腺轴影响了体内激素水平以及精子的活力，从而影响男性的生育。而在基因中控制瘦素的基因失调导致的肥胖不育占很大的部分。因此，在肥胖引起的男性不育很大程度上都跟瘦素的水平过高，导致性腺轴的紊乱从而引起睾丸精子等的发育不全相关。如何降低瘦素及提高男子生育能力将是我们今后需要研究的方向。

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编辑/申磊