雌激素与宫颈癌相关性的研究进展

张青青　张轶清

摘要：雌激素是调节女性生理功能的主要化学物质，当机体内环境紊乱时，可能使某些敏感的靶组织、器官或细胞发生异常改变，甚至增殖与癌变[1]。子宫是雌激素发生生物学效应的靶器官，其功能、代谢及细胞增殖均受到雌激素的调节和影响。宫颈作为雌激素的靶组织之一同样受到雌激素的周期性影响。尽管宫颈作为靶器官对雌激素是高度敏感的，但对于雌激素与宫颈癌的关系一直以来成为国内外学者争议的热点。

关键词：雌激素；雌激素受体；宫颈癌；HPV感染

宫颈癌是最常见妇科恶性肿瘤，是全球女性肿瘤的第二大死亡原因，近年来其发病年龄有年轻化趋势，目前宫颈癌的发病机制尚不明确[2-4]。HPV作为宫颈癌的主要发病原因已逐渐被广泛接受，它作为主要的致癌因素，但绝不是唯一的致癌因素。大量研究证实患者在单纯感染高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）会持续很多年，或仅发展成为临床癌前病变，极少一部分发展成为宫颈癌。这提示除了HR-HPV感染以外，可能还有其他因素参与细胞发生恶变[5，6]。宫颈组织中存在雌、孕激素受体，雌激素能促进宫颈鳞状上皮增殖及宫颈间质生长，诱导鳞-柱交界外移，宫颈黏膜外翻，与酸性的阴道环境共同作用，可促使宫颈黏膜上皮出现灶状化生。在致病因子存在的情况下，良性化生过程可向恶性病变转化，形成宫颈上皮内瘤变，部分发展为浸润性宫颈癌。现将雌激素与宫颈癌的关系做一综述。

1内源性雌激素与宫颈癌的关系

现有流行病学调查提示，内源性雌激素有增加宫颈癌发生风险的可能[7，8]。雌激素是一组类固醇类化合物，在妇女的生育周期中非常重要。在女性体内主要有三种雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇。人体中最主要的雌激素是17β-雌二醇（Estrogen，E2）。有报道显示雌激素不能刺激宫颈内口柱状上皮细胞增殖，而可以刺激宫颈外口鳞状上皮层细胞增殖。雌二醇还可使鳞柱状上皮交界区对宫颈鳞状细胞癌发生的信息极为敏感。王金桃等通过病例对照研究方法，对内源性雌、孕激素水平进行了测定，并分析其与宫颈癌发生的关系。结果显示，宫颈癌组E2含量明显高于两对照组（子宫肌瘤组和正常人群组），无论绝经与否，雌二醇与宫颈癌的关联性均有统计学意义，并呈剂量相关性。De Villiers研究认为，通过雌激素160r羟基化，可使HR-HPV的转录活性提高，而HPV阴性的OCs妇女未观察到宫颈癌发生的危险性增加。在宫颈癌Sila细胞中E2能刺激E6/E7原癌基因的增殖、转录。这是由于雌激素属于脂溶性物质，可透过细胞膜进入细胞内，在细胞内与胞浆受体结合，形成性激素胞浆受体复合体，进而与靶基因[HPVl6、18基因长控制区（10ngcontrol region，LCR）]上相应的激素应答元件（ERE）结合，上调HPVE6/E7基因的表达。与其研究结果相似，白丽霞等研究发现E2在低浓度时促进Hela细胞生长，使s期比例增加，高浓度的E2可明显抑制Hela细胞的生长，并且能促进Hela细胞中HPVl8E7mRNA的表达，且随着E2浓度的增加，HPVl8E7mRNA的表达增加，能促进HPV感染的宫颈癌细胞生长及细胞中HPVE7基因的表达，提示E2在HPV感染的宫颈上皮恶性转化过程中可能起协同或促进作用。刘红丽等探讨17-β雌二醇（E2）对宫颈癌Hela细胞环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表达的影响。发现E2可促进Hela细胞COX-2表达，并进一步上调PCNA水平。邹自英等研究显示E2可以通过调节细胞周期和细胞内Ca2+离子浓度水平，从而调节宫颈癌Hela细胞的增殖活动，并且E2可能通过与ER相结合，将增殖信号传入细胞内。赵乐等发现雌激素相关基因LIV-1基因的表达上调具有组织特异性，其可能参与了宫颈癌的发生发展，而与子宫内膜癌的进展无关。综上，我们认为高雌激素可能是宫颈癌发生的一个诱因，而组织癌变后雌激素失去对宫颈上皮正常生长的调控，导致癌变的进一步发生。

2外源性雌激素与宫颈癌的关系

大量的研究已经证实，外源性雌激素可以增加宫颈癌发生的风险[9-12]。口服避孕药（OCs）是一种通过服用复合雌激素和孕激素来控制生育的方法。关于口服避孕药与宫颈癌的相关性一直争议不已。国际癌症研究中心（IARC）的一项多中心病例对照研究结果显示，使用OCs5～9年宫颈癌发生的危险性为不使用者的2.82倍，使用OCs10年以上者宫颈癌发生的危险性为不使用者的4.03倍[13]。同时也有学者研究显示，应用口服避孕药者及超过5年者发生宫颈癌的相对风险分别为1.4和2.1[14]。Salazar等通过对112例CINI-III及131例正常妇女进行研究，结果显示使用口服避孕药者发生宫颈病变的危险性升高（1.33，其95%CI为1.0-2.3）[15]。Lindstrom等研究显示长期服用口服避孕药与发生宫颈癌有关[16]。

3雌激素受体与宫颈癌的关系

受体是激素发生生理效应的重要的中介物质，同时也是激素与肿瘤发生联系的关键环节。Chung SH等通过对感染HPV的宫颈癌小鼠模型的研究显示雌激素受体是HPV感染导致宫颈癌的必要因素[17]。由于激素受体具有结构特异性、与激素结合亲和力高等特点，导致不同激素与不同肿瘤发生关联的生物现象。张晓波等通过研究显示HR-HPV感染是诱发宫颈癌的首要启动因素，ER在HPV感染引起宫颈癌早期起促进作用[18-20]。ER、PR与原癌基因c-erb-A之间具有较高的同源性[21]。体内雌、孕激素升高，可与c-erb-A结合，从而导致其发生突变或过度表达，引发宫颈病变或癌变。这似乎可以从分子生物学水平解释宫颈癌与非宫颈癌患者之间，虽然激素受体水平的变化差异不大，但却发生了不同性质疾病的现象。近年研究发现随着CIN病变程度的增加，ERa的表达逐渐减弱，二者存在负相关的关系，表明ERa的表达减弱与宫颈病变进展有一定的关系[22]。目前已普遍认为，宫颈癌发病是由于机体处于高雌激素水平的状态，而ER在宫颈癌组织中含量较低的原因，可能是由于宫颈癌患者体内雌激素水平较高，和相应受体结合导致了受体被大量消耗，因此含量较低PR在不同程度的宫颈病变组织中的表达情况。

4雌激素与HPV协同作用与宫颈癌的关系

关于HPV感染与雌、孕激素的协同作用已引起广泛重视。高危性HPV感染是宫颈癌的一个主要病因，HR-HPV编码E6和E7致癌因子，但不是唯一的因素[23]。Lambert等通过对HPV转基因小鼠的研究显示尽管HPV转基因小鼠可自行发展为肿瘤，首先在皮肤，但是其很少发展为宫颈癌[24]。然而，HPV转基因小鼠给予外源性雌激素处理后能有效的发展为宫颈癌[25，26]。据研究显示C-fos和C-jun原癌基因的转录是在雌激素的刺激下形成的[27]。C-fos和C-jun组成的原癌基因蛋白能促进HR-HPV E6/E7的表达，这暗示E2在HR-HPV感染的细胞增殖的早期起作用。HR-HPV感染后，ER除了诱导病毒转录外，还可以使宫颈鳞状上皮层的激素环境发生改变，ER下降，从而使细胞的防御能力下降，加快癌变的进程[28]。

关于雌激素与宫颈癌的相关性一直是备受研究者关注的，不同的研究其结论不同，但大量的临床及实验室研究已经显示，雌激素在宫颈癌的发生中是一个协同因素，然而雌激素与HPV及其他因素的相互作用的分子机理仍需进一步研究。

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编辑/申磊