抗纤维化单味中药及其作用机制研究进展 ※

抗纤维化单味中药及其作用机制研究进展※

曹宇余江毅△

(南京中医药大学第一临床医学院2006级本硕连读生，江苏南京210046)

【关键词】纤维化；中药；中药疗法；药理作用；综述

doi：10.3969/j.issn.1002-2619.2015.03.051

【中图分类号】R285.5；R286.99

【文献标识码】A

【文章编号】1002-2619(2015)03-0457-03

通讯作者：△江苏省中医院内分泌科，江苏南京210029

作者简介：曹宇(1988—)，男，本硕连读生，学士。研究方向：糖尿病肾病。

收稿日期：(2013-12-02)

※ 项目来源：江苏省自然科学基金(编号：SBK201122365)

纤维化类疾病严重影响了机体组织、器官功能，甚至危及生命，寻找有效逆转纤维化药物成为医学界研究重点之一。中药具有多成分、多环节及多途径的作用特点，以其独特的疗效，在抗纤维化研究中占有重要的地位，尤其是在抗肝、肺、肾等脏器纤维化方面。中医学认为，纤维化形成主要由气血壅滞、经络痹阻、痰湿搏结或三者相辅而成，治疗亦主要选用活血化瘀、益气养阴、清热散结类中药。兹将抗纤维化单味中药及其作用机制研究进展综述如下。

1活血化瘀类

1.1大黄大黄是多种蓼科大黄属多年生植物合称，味甘，性微寒，归肺、脾、肝、肾经，具有泻下攻积、清热泻火、活血化瘀等功效。王妍春等[1]研究显示，大黄有效部位可下调慢性环孢素肾病模型大鼠CD68、Ⅲ型胶原和Ⅳ型胶原表达，表明其可通过抑制慢性环孢素肾病毒单核细胞浸润，减少细胞外基质产生，从而延缓慢性环孢素肾病肾间质纤维化病程。黄娟等[2]研究表明，大黄提取的蒽醌类衍生物大黄酸具有抗炎、抗氧化及抗内毒素作用，能明显减轻肾小管损害和间质纤维化，减少肾组织中转化生长因子β1(TGF-β1)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达，推测大黄酸可能通过下调TGF-β1和bFGF的表达，从而减轻肾间质纤维化。

1.2丹参丹参为唇形科多年生草本植物丹参的根及根茎，始载于《神农本草经》，味苦，性微寒，归心、肝经，无毒，具有祛瘀止痛、活血通经、清心除烦等功效。近年来研究发现，丹参有抑制胶原纤维产生和促进纤维蛋白降解等药理作用。丁红等[3]发现，丹参中的水溶性成分之一丹参酮ⅡA磺酸钠具有抑制小鼠成纤维细胞增殖，降低成纤维细胞内胶原合成率的作用。赵春利等[4]证明丹参可降低大鼠梗阻侧肾脏TGF-β1mRNA和蛋白水平，下调α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达，减轻相对间质容积的增加，并减少Ⅰ型胶原的沉积，延缓间质纤维化的发生。王春生等[5]证明丹参单体IH764-3可能通过上调膜型基质金属蛋白酶(MT1-MMP)和基质金属蛋白酶2 (MMP-2)的表达，下调金属蛋白酶组织抑制因子2(TIMP-2)的表达，在抑制总胶原和Ⅰ型胶原合成的同时促进其降解，进而延缓肝纤维化进程。

1.3灯盏细辛灯盏细辛是菊科植物短葶飞蓬的干燥全草，味甘、微苦，性温，具有解毒、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素是从灯盏细辛中提取的，属黄酮类化合物。马玉倩等[6]通过血清药理学实验发现，灯盏花素能明显抑制大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平，提示灯盏花素可通过抑制TNF-α水平的增高来达到抗肝纤维化作用。杜钢军等[7]证明，灯盏花素可通过降低丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、TGF-β1、羟脯氨酸(Hyp)、Ⅰ型胶原、丙二醛(MDA)等物质，干预肝纤维化的发生发展。杨淑艳等[8]发现灯盏花素能明显降低肝组织Hyp含量。Hyp为胶原特有的氨基酸，说明灯盏花素具有很好的抗肝纤维化作用，同时还可以明显降低肝组织MDA含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)活力，提示灯盏花素可通过增强大鼠清除活性氧的能力和抗脂质过氧化作用来保护肝细胞免受损伤，从而防治肝纤维化。

2益气养阴类

2.1黄芪黄芪为豆科草本植物蒙古黄芪、膜荚黄芪的根，味甘，性微温，归肺、脾、肝、肾经，具有补气固表、利水退肿、托毒排脓生肌等功效。徐方明等[9]通过实验发现，黄芪多糖干预后胆汁淤积性肝纤维化大鼠的死亡率显著降低，肝组织Hyp含量显著降低，纤维组织的增生程度明显减轻，证明黄芪多糖具有良好的抗继发性胆汁淤积性肝纤维化作用，且黄芪多糖可有效地抑制BDL大鼠肝纤维化模型肝组织TGF-β1表达，进而干预治疗胆汁淤积性肝纤维化。邓文超等[10]证明黄芪可能部分通过下调Wnt4、β-catenin及TGF-β1表达来实现发挥对抗糖尿病肾间质纤维化及延缓肾衰竭进展的作用。

2.2吴茱萸吴茱萸是芸香科植物吴茱萸的干燥成熟果实，味辛、苦，性热，归肝、脾、胃、肾经，有散寒止痛、降逆止呕之功。张启云等[11]通过实验表明，吴茱萸提取物吴茱萸总生物碱对大鼠急性肝损伤有保护作用，并有抗氧化等作用。谢梅林等[12]通过实验发现，吴茱萸提取物对热板致痛和二甲苯致炎小鼠也具有明显的镇痛和抗炎作用，提示抗炎作用是吴茱萸总生物碱抗肝纤维化的作用机制之一。

2.3冬虫夏草冬虫夏草为麦角科真菌寄生在鳞翅目蝙蝠蛾科昆虫蝙蝠蛾上的干燥虫体，味甘、性温，归肾、肺经，有补肺益肾、止血化痰之效。郭山脉等[13]证明，冬虫夏草制剂可能通过抑制氧化应激、减轻线粒体损伤、减少自噬小体形成等途径发挥其抗肾脏纤维化作用。吴建良等[14]研究发现，冬虫夏草能通过下调Smad3的表达从而抑制肝脏胶原的合成及分泌，从而抑制肝纤维化形成。表明下调Smad3在肝脏内的表达可能是冬虫夏草抗肝纤维化机制之一。

3清热散结类

3.1苦参苦参为豆科苦参属植物，味苦，性寒，归心、肝、胃、大肠经，具有清热燥湿、杀虫、利尿作用。苦参碱为苦参提取物，樊宏伟等[15]研究发现，苦参碱有诱生干扰素作用，对干扰素-α(IFN-α)、干扰素-γ(IFN-γ)及TGF-β有拮抗作用，能够下调TGF-β1mRNA的水平及表达。干扰素能诱导Smad7阻碍Smad3的作用，减少成纤维细胞胶原蛋白合成及分泌。张建荣等[16]发现，苦参素处理后肝纤维化和肝硬化模型大鼠肝细胞结构形态明显好转，Ⅰ、Ⅲ型胶原表达显著降低，MMP-13表达显著增加，提示苦参素通过增加MMP-13的表达，抑制肝星状细胞(HSC)激活，减少Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成，从而缓解肝纤维化过程。此外，苦参素能保持HSC增殖与凋亡的平衡，可以减少细胞外基质的产生，起到抗肝纤维化作用。罗庆凯等[17]研究证明，苦参碱可通过诱导大鼠肺纤维化中核因子E2相关因子2(Nrf2)的高表达来促使下游抗氧化物质，如血红素氧合酶-1(HO-1)的大量生成，从而在纤维化早期及炎症期抑制肺纤维化。

3.2胡黄连胡黄连为玄参科多年生草本植物，味苦，性寒，无毒，归心、胃、肝、大肠经，有清虚热、除疳热、清湿热之功效。胡黄连苦苷Ⅱ为环烯醚萜类的主要有效成分，具有明显的保护肝损伤、抗氧化、调节免疫等作用。Gao等[18]发现，胡黄连苦苷Ⅱ可降低脂多糖、D-半乳糖胺等诱导的急性肝损伤大鼠肝组织MDA浓度，增强肝线粒体SOD活性，抑制肝细胞凋亡。顾伟等[19]发现胡黄连苦苷Ⅱ干预后，肝组织中TGF-β1和Ⅰ型胶原表达明显降低，同时肝内纤维化程度明显减轻，提示胡黄连苦苷Ⅱ可能是通过阻断TGF-β1合成或相关信号通路，进而减少Ⅰ型胶原合成来抑制纤维化形成。

3.3黄蜀葵花黄蜀葵花为锦葵科植物，味微甘，性凉，归心、肾、膀胱经，有清热利湿、拔毒排脓的功效。冯媛等[20]发现，黄蜀葵花总黄酮一方面能降低结缔组织生长因子(CTGF)的表达，另一方面可恢复、逆转由于降解减少的Smad7和Smad核转录共抑制因子(SnoN)蛋白表达。表明黄蜀葵花总黄酮可显著减轻单侧输尿管结扎术术后大鼠肾脏病变，降低肾组织CTGF和骨调素(OPN)的表达，上调肾组织中Smad7和Smad核转录，延缓肾小损伤及肾纤维化进展。

3.4莪术莪术为单子叶植物姜科蓬莪术的干燥根茎，首载于《药性论》，味辛苦，性温，归肝、脾经，有行气止痛、消积散结、破血祛瘀的功效。刘张红等[21]证明，温莪术能够通过下调TGF-β1、α-SMA的表达，抑制Ⅰ型胶原的合成，抑制肾小管上皮细胞转分化，减少细胞外基质积聚，从而防治肾间质纤维化。

3.5汉防己汉防己为防己科植物粉防己的干燥根，始载于《神农本草经》，味苦，性寒，入膀胱、脾、肾经，有利水消肿、祛风止痛的功效。汉防己甲素是汉防己根中提取的生物碱，为双卞基异喹衍生物。吴国栋等[22]证明，汉防己甲素具有抗脂质过氧化的作用，可减少氧自由基的损伤，能抑制胶原纤维在肝内沉积，对实验性肝纤维化有一定程度的抑制作用。李岱等[23]证明，汉防己甲素抗纤维化作用与其拮抗TGF-β2的作用有关，抑制TGF-β2可抑制滤过区成纤维细胞的分化、增生。

4小结

近年来，中药抗纤维化已展现出较为广阔的前景，中药的抗纤维化作用及其机制研究取得了一定进展，但仍有许多工作有待深入，如中药及其化学成分的体内过程、有效成分间的相互配伍关系、有效成分的作用靶点及分子机制、大规模多中心随机双盲对照的临床研究等。明确中药的抗纤维化作用，将大大加快和促进抗纤维化中药新药的开发及应用。

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(本文编辑：曹志娟)