MR分子探针与分子成像的研究进展

赵 阳 彭 景 张雪宁

MR分子探针与分子成像的研究进展

赵 阳 彭 景 张雪宁*

MR分子成像是在传统MR成像基础上引入相应的分子探针，从而将传统的非特异性物理成像转变为特异性分子成像，以同时获得被检对象的解剖及生物学信息。MR分子成像的出现为基础研究、疾病的诊断及治疗提供了一种全新的研究和检查方法，目前已成为分子成像领域的研究热点和重要内容。针对MR分子成像的技术特点，结合当前MR分子探针及成像研究的最新进展，对MR分子成像的新方法及最新成果进行简要综述，从而为相关基础及临床研究提供参考与指导。

磁共振成像；分子成像；分子探针；分子生物学

Int J Med Radiol，2015，38（5）：455-460

MR分子成像 （molecular MRI，mMRI）是借助MR成像手段，将传统MRI与生物化学、分子生物学等相关学科的技术与原理相结合的重要的分子成像方法[1]。MR分子成像以组织特异性表达产物作为成像靶点，由非水分子提供影像对比，利用MR分子探针在细胞和分子水平了解生物体内生理及病理过程，定性、定量研究基因表达、生物代谢等细胞活动过程，为疾病的诊断、治疗及相关基础研究提供更为完善的生物学和影像诊断信息[2]。尽管目前MR分子成像仍处于发展的初级阶段，但相较于传统MRI而言，MR分子成像可为疾病提供更为全面、立体、特异的影像及生物学信息，并在生命科学、基础医学和临床研究中显示出广阔的应用前景，代表着未来MRI的发展方向。本文结合目前国内外分子成像的最新研究成果，对MR分子探针及成像的研究进展综述如下。

1 MR分子成像的特点与优势

MR分子成像是利用MR成像设备，无创地研究生物细胞内分子变化过程的新型成像技术[3]。MR分子成像与传统MR成像的主要区别在于，前者引入了大量分子生物学及生物化学内容，借助MR分子探针将传统的非特异性物理成像转变为特异性分子成像，并通过其微米级的超高分辨率，同时获得被检对象的解剖及生理学信息[4]。进行MR分子成像研究，首先要选择合适的成像靶点。成像靶点一般是某些特殊状态下特异性表达或高表达的物质，主要涉及肽类、受体、特异性酶、抗原，甚至是需要追踪的靶细胞[4]；当确定成像靶点后，MR分子成像需进一步借助分子生物及生物化学技术，设计、合成可与靶点特异性结合且兼具MR信号放大作用的分子探针，探针需具有克服生物屏障如血管壁、细胞间隙、血脑屏障、细胞膜，甚至核膜的能力[5-6]，从而实现其与靶点的充分结合，最终通过MR设备获取检测目标的相关分子信息。

尽管MRI具有良好的软组织分辨力，但由于其用于分子成像时敏感性相对较低，仅能达到微克水平，比核医学成像的纳克水平低几个数量级[4,7]，因此mMRI研究仍存在一定局限。随着新成像信号放大策略、高灵敏度成像设备的开发与应用，MR分子影像在研究疾病的发病机制、评价临床治疗效果中发挥的作用越来越大[7]。

2 MR分子探针的新进展

MR分子探针是指与靶组织具有较强亲和力，能与体内细胞和组织特异性结合，并产生MR信号的对比剂或标志物的分子联合体[8]。结构上一般由靶向组件与信号组件组成，靶向组件是分子探针的核心组成部分，可使探针快速、正确定位于靶目标，一般由靶向性配体实现，主要包括抗体、多肽、小分子多肽类似物、基因、适配体等；信号组件由转运体和（或）磁性材料组成。转运体是装载、保护磁性材料的高生物相容性载体，主要包括各种微粒（脂质体、乳剂）、纳米高分子、树状体、纳米管、DNA笼、病毒载体、多聚体等[9-10]，可通过物理或化学方法与靶向组件连接，构成MR分子探针[11]。由于活体MRI敏感性偏低，因此在信号组件磁性材料的选择上一般需要兼顾生物相容性和磁共振信号放大的考虑[6]，目前较为常用的MR成像材料主要分为两类：一类是以钆为代表的顺磁性物质，另一类则是以氧化铁为基础的超顺磁性物质。

顺磁性材料主要为钆（Gd3+）的各类螯合物，通过改变周围氢核的磁性产生T1正性对比效应。近年来有研究者将钆喷酸葡胺 （Gd-DTPA）/钆特酸葡甲胺（Gd-DOTA）和抗体、蛋白质结合后开发出各种大分子螯合物用于靶向分子成像研究[12-13]，但这些大分子不能有效经肾清除，长期在体内潴留易造成肾纤维化等不良反应，且不利于细胞观察[14]，一定程度上限制了其在MR分子成像中的应用。此外，二价锰离子（Mn2+）在MR分子成像中的应用也取得了一定进展，因其含有5个未配对电子，本身即为一种T1对比剂[15-16]，但当浓度过高时则具有强生物毒性。因此，如何提高成像敏感性和特异性的同时降低Gd、Mn等材料的毒副作用，是此类顺磁性信号组件应用和临床转化的关键。

超顺磁性材料以氧化铁为代表，一般由氧化铁晶体Fe2O3、Fe3O4及亲水性表面被覆物组成，能产生强烈的T2阴性对比[17-18]。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（superparamagnetic iron oxide，SPIO）的血液半衰期为几分钟至几小时不等，主要与颗粒大小及表面包被材料有关[18]。根据材料的粒径SPIO常分为以下5类[17]：直径300 nm～3．5 μm的口服SPIO（oral-SPIO）；直径 40～150 nm的普通 SPIO （standard SPIO，SSPIO）；直径 20～40 nm的超微 SPIO（ultrasmall SPIO，USPIO）；直径15～20 nm的单晶氧化铁纳米颗粒 （monocrystalline iron oxide nanocompounds，MION）；目前粒径最小，仅为5～7 nm的极小氧化铁纳米颗粒。目前纳米级氧化铁颗粒在肿瘤、炎症、免疫反应、退行性病变、干细胞治疗、细胞凋亡的分子成像研究方面得到了广泛应用[17,19]，对靶向成像、病理机制以及基因治疗等前沿领域的研究起到了巨大的推动作用[17]。

3 MR分子成像的研究进展

3.1 MR基因成像 MR基因成像指活体状态下应用MRI成像技术，在DNA、RNA或蛋白质水平无创显示基因及其表达产物的功能、动力学改变，从而进行临床诊断或疗效评价[3]。根据MR基因作用方式的不同可分为直接与间接基因成像两类，MR直接基因成像是指直接利用碱基互补配对的方法进行MR分子成像，目前主要通过与靶基因互补的单链脱氧核苷酸（single-stranded oligodeoxynucleotide，sODN）或反义寡核苷酸 （antisense oligodeoxynucleotide，ASODN）标记磁性纳米材料来完成[20]。Liu等[21]利用SPIO与fosB互补的单链脱氧核苷酸偶联，实现了MR监测安非他命急性暴露引起的动物脑内fosB mRNA水平及转录过程，为研究药物成瘾、摄食及压力对脑内基因表达的影响提供了新的检查方法。Heckl等[22]将钆复合物、靶向肿瘤细胞内c-myc mRNA的DNA序列核酸肽及跨膜转运肽结合，并以此特异性诊断前列腺癌。此外，MR基因成像还可借助SPIO标记反义寡核苷酸实现在基因水平早期发现并诊断肿瘤。刘等[23]成功制备了反义寡核苷酸分子探针FA-MNP-MMP-9-ASODN，实现了靶向叶酸受体的MR成像，为应用反义寡核苷酸方法进行肿瘤分子成像及基因治疗进行了新的探索。

MR报告基因（reporter gene）成像是MR间接基因成像的主要方式，其原理为通过编码某种酶或蛋白的基因，产生的表达产物可造成MR信号变化或可与报告基因系统中的探针特异性结合，最终为MR设备所显示[6]。自Moore等[24]率先报道应用转铁蛋白受体（transferrin receptor，TfR）报告基因系统实现MR分子成像后，诸多研究者针对该领域进行了许多相关研究，目前已取得了一定进展。Louie等[25]报道了一种β-半乳糖苷酶（LacZ）报告基因系统，经过多年发展已在基础研究中获得较广泛应用，并逐渐进入临床试用阶段[25-27]；转铁蛋白受体报告基因系统也已被大量应用于动物实验，探索可为临床使用的基因成像手段。另外，如肌酸激酶报告基因、铁蛋白报告基因系统也在MR基因成像及治疗方面显示出较为广阔的应用前景。

3.2 MR受体-配体成像 MR受体-配体成像是利用分子探针标记的配体与靶组织中的受体特异性结合的原理，借助MR设备精确显示受体的空间分布、密度及亲和力大小的无创性MR分子成像方法。与非特异性分子探针相比，受体介导的主动靶向可大幅提高探针在肿瘤内的分布，降低其在肝、脾、淋巴结等富含淋巴-巨噬细胞器官的被动吞噬，提高成像效果。Reimer等[28]首次完成了MR受体成像利用受体介导的MR分子成像，实现了肝细胞癌的主动靶向，而后随着分子生物学技术的迅速发展，研究者们发现了越来越多特异性高、亲和性好的受体分子，并将其应用于MR受体成像技术的研究中，如针对某些特异性单克隆抗体，以及TfR、人类表皮生长 因 子 受 体 2 （human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2）及血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等受体的MR分子成像一直是该领域中的研究热点[10]。在最近的研究中，Sun等[29]利用SPIO标记多肽靶向人乳腺癌起始细胞表面的纤连蛋白B结构域，证实分子成像除了具有靶向成像能力，还可为肿瘤起始细胞的生物学行为研究提供一种动态监测手段。

3.3 MR干细胞示踪成像 干细胞移植疗法已被证实具有良好的临床效果和应用前景，但由于缺乏干细胞移植后直观、可靠的评价方式，限制了该研究的进一步发展。随着MR成像技术的进步，MR干细胞示踪技术已逐渐成熟，目前已证实磁性标记的干细胞可在MR干细胞示踪影像上出现明显低信号，且被标记干细胞的活性、增殖及多向分化潜能不受影响[1]。在干细胞治疗脑损伤的研究中，将纳米氧化铁颗粒标记的胚胎干细胞或间充质干细胞经静脉，或经损伤对侧半球注射大鼠脑内，数天后T2WI上损伤侧的脑皮质区可见显著低信号区[30]；Wen等[31]将包载SPION的阳离子脂质体与神经干细胞共培养后植入大鼠脑缺血损伤模型，通过动态MRI扫描可清晰、准确示踪干细胞在活体内的分布及其向缺血部位的移行过程；Nucci等[32]使用系统评价法，汇总分析了24篇SPION标记的神经干细胞在脑缺血模型应用的研究后认为MR分子成像有望成为干细胞移植对脑损伤治疗效果监测的重要手段。另外，MR干细胞示踪技术还被用于示踪干细胞治疗多发性硬化、脊髓损伤和心肌梗死等[33]，在Yang等[33]的研究中，携带绿色荧光蛋白基因的慢病毒转染干细胞标记SPIO后注入动物冠状动脉损伤模型，MR结果显示梗死区出现明显信号降低。综上，MR分子成像通过磁性纳米材料标记干细胞，可实现移植后干细胞的分布、迁移及存活的显示与示踪，但该方法对移植后干细胞的长期体内示踪效果仍有待进一步深入研究。

3.4 MR新生血管成像 新生血管成像是目前MR分子成像中的研究热点，MR新生血管成像是指应用MR设备对肿瘤等疾病的相关新生血管进行靶向性MR成像。目前，VEGF是迄今为止研究最多最深入的肿瘤新生血管标记分子[34]，VEGF与血管表面的特异性受体结合有利于肿瘤新血管形成，以SPIO标记VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，通过MR分子成像可以观察肿瘤血供，并可同时对抗肿瘤疗效做出评价。整合素家族中的αvβ3整合素受体是另一种最引人关注的成像靶点，αvβ3主要在部分恶性肿瘤新生血管及动脉粥样硬化血管的内皮细胞膜中表达，而成熟血管及未增生内皮细胞中无或极微量表达。目前的研究中，除通过αvβ3整合素受体的单克隆抗体靶向外，已有研究利用对αvβ3整合素受体具有高度选择性与亲和力的环状RGD小分子多肽靶向肿瘤新生血管，获得良好效果[35]，研究表明由RGD标记的微米级氧化铁粒子可克服未标记探针非特异性浸润、半衰期长以及靶向性低等不足[36]。在Mulder等[37]进行的多模态肿瘤新生血管靶向成像中，以RGD为靶向的探针注射后肿瘤新生血管MR信号的变化与肿瘤新生血管密度呈正相关。此外，αvβ3除可靶向肿瘤新生血管外，还可特异性显示动脉粥样硬化的病理血管。Winter等[38]通过使用外层包裹脂质表面活性剂的氟碳乳剂连接Gd-DTPA-BOA及αvβ3特异性拮抗剂Vitronectin，合成靶向动脉粥样硬化的特异性对比剂，在1.5 T MRI上成功显示了动脉粥样硬化动物模型的受损主动脉壁。

3.5 MR巨噬细胞成像 激活的巨噬细胞在抗炎、免疫反应中发挥着重要作用，已有研究利用SPIO标记相关免疫分子或巨噬细胞，通过巨噬细胞进行MR成像。Beduneau等[39]在相关研究中应用SPIO标记IgG抗体，通过MR成像成功观察了单核-巨噬细胞的体内分布及作用情况。在中枢神经系统脑血管意外及损伤等病理条件下巨噬细胞可较容易地透过血脑屏障到达病变所在脑实质并发挥其吞噬作用，研究证实借助USPIO标记的巨噬细胞可对上述神经系统疾病做出较为明确的诊断及治疗后观察，从而有效地评估预后。此外，目前已有研究通过靶向巨噬细胞实现了动脉粥样硬化斑块成像，并认为该方法未来可通过对铁的定量分析，用于评价动脉粥样硬化斑块的类型。

3.6 MR凋亡成像 近年来随着分子成像的发展，尤其是凋亡过程中特异性靶点的发现及磁性纳米探针的大量应用，MR分子成像为活体内动态监测细胞凋亡提供了一条全新、无创且有望向临床转化的研究手段。Caspase家族是启动细胞凋亡的关键酶，Ye等[40]在实验中设计并构建了一种可被caspase-3/7激活的含钆小分子C-SNAM，经凋亡细胞内caspase-3/7激活后该小分子可发生环化、自组装，最终形成大分子复合体，其弛豫率较激活前明显升高，可实现在化疗致凋亡的肿瘤细胞内出现聚集。在该课题组的后续实验中成功应用C-SNAM实现了关节损伤模型的干细胞移植治疗后干细胞凋亡成像，成功评估了干细胞移植后的存活率[41]。在细胞凋亡的早期，紧跟着死亡蛋白酶-3活化的是大量磷脂及PS暴露于细胞膜外侧，已有研究通过合成C2A-谷胱甘肽S转移酶标记Gd螯合物，利用Ca2+存在时C2A易与凋亡细胞外露PS结合的原理，进行活体肿瘤细胞凋亡的检测，获得了较好的MR影像。Figge等[42]将具有靶向PS特性的膜联蛋白V与超小氧化铁粒子直接偶联合成了MR分子成像探针（Anx-VSOP），用于临床上心肌缺血再灌注中心肌细胞凋亡的研究。综上，目前MR凋亡成像已成为细胞凋亡研究领域极具发展前景的新型可视化研究方式[41]。

3.7 MR“分子开关”成像 MR“分子开关”成像即应用MR设备联合“可激活探针”对兴趣组织、活细胞进行靶向MR成像。可激活探针是一类以SPIO为基础的、可根据环境变化而改变的MR分子探针，该类探针可根据组织细胞内不同的pH值、温度、血氧及酶的变化而发生改变，因此可特异性靶向具有上述特征的组织，实现分子水平上的MR成像。常见的MR“分子开关”成像主要包括肿瘤或肿瘤微环境成像，该类成像利用肿瘤组织代谢旺盛及灌注不足而造成的局部pH值降低，实现探测肿瘤的目的[43]；酶成像则是将可激活探针作为待测酶的底物，当酶促反应完成时，探针的分子大小或水的可接近性发生变化而产生对比，多用于检测病理状态下相关酶的变化[40,44]。目前，MR“分子开关”成像还可用于检测许多与人体生理活动有关的“靶点”，而此类信息的变化与分布通常具有独特的医学诊断意义。

3.8 MR显微成像 MR显微成像应用微MRI设备（micro-MRI）进行成像，具有磁场强度高（多数场强已达7.0 T）、分辨力极高等特点。由于其空间分辨率比临床型MRI扫描设备的空间分辨率大数十倍，micro-MRI可用于监测单个细胞、分子的生物过程。在较早的研究中，Jacobs等[45]对蛙胚胎细胞进行了研究，当胚胎分裂至16个细胞时，在其中一个细胞内注射钆螯合剂后，应用显微MRI进行观察，注射对比剂后的细胞子代可以清楚地得到单个细胞的三维MR影像。随着MRI设备场强的不断提高，MR显微成像已取得阶段性成功。Olson等[46]通过7 T超高场强MR设备成功监测了放疗后肺癌荷瘤鼠肿瘤体积的动态变化。在另一项研究中，Doré-Savard等[47]则将MR显微成像用于研究小鼠模型的骨肿瘤生长及骨吸收与肿瘤痛之间的相关性。上述研究结果表明，目前MR显微成像正逐渐从单纯的细胞形态学研究向疾病的发病机制及细胞功能研究的方向转化。

4 展望

随着MR成像设备及纳米技术的飞速发展，MR成像正从传统非特异性物理成像向特异性分子、基因水平成像发展，疾病的评价指标也正从传统的形态改变、解剖定位向酶功能、受体水平、基因表达改变方向深入，MR分子成像将会进一步对疾病的诊断和治疗提供更多的帮助。但我们同时也应正视并努力改进MR分子成像中仍存在的不足，如探针的安全性、成像的敏感性等尤待解决的问题。相信随着相关技术的不断完善，上述问题将很快得到解决，MR分子成像必将成为临床与基础研究的重要检查及监测手段。

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（收稿2015－07－13）

本刊常用的专业名词缩略语 （二）

FLAIR（fluid attenuated inversion recovery）：液体衰减反转恢复序列

fMRI（functional magnetic resonance imaging）：功能磁共振成像

FOV（field of view）：视野

FSE（fast spin echo）：快速自旋回波

Gd－BOPTA：贝酸二甲葡胺钆

Gd－DOTA：钆特酸葡甲胺

Gd－DTPA：二乙三胺五醋酸钆

GRE（gradient echo）：梯度回波

HIFU（high intensity focused ultrasound）：高强度聚焦超声

1H－MRS（1H proton magnetic resonance spectroscopy）：氢质子磁共振波谱

HRCT（high resolution computed tomography）：高分辨CT

IR（inversion recovery）：反转恢复

IVP（intravenous pyelography）：静脉肾盂造影

IVU（intravenous urography）：静脉尿路造影

MDP（maximum density projection）最大密度投影

MIP（maximum intensity projection）：最大强度投影

MinDP（minimum density projection）最小密度投影

MPR（multiplanar reconstruction）：多平面重组

MRA（magnetic resonance angiography）：磁共振血管成像

MRCP（magnetic resonance cholangiopancreatography）：磁共振胆胰管成像

MRS（magnetic resonance spectroscopy）：磁共振波谱

MSCT（multiple－slice spiralcomputed tomography）：多层螺旋CT

MTT（mean transit time）：平均通过时间

MVD（microvascular density，microvessel density）：微血管密度

NEX（number of excitation）：激励次数

Progress in magnetic molecular probes and molecular magnetic resonance imaging

ZHAO Yang,PENG Jing, ZHANG Xuening.
Department of Radiology,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China

Molecular magnetic resonance imaging(mMRI)has been the research focus of molecular imaging,which realizes the change from traditional and nonspecific physical imaging to targeted molecular imaging.By introduction of corresponding molecular probes,and acquiring information of both the anatomical and biological information of the targeted object,mMRI provides a kind of new research method for fundamental research,earlier diagnosis and treatment of disease.In this review,we aimed to detail the features and recent progress of magnetic molecular probes and review the latest mMRI technology and development,in order to provide useful reference for basic and clinical research.

Magnetic resonance imaging;Molecular imaging;Molecular probes;Molecular Biology

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.05.Z0510

天津医科大学第二医院放射科，天津300211

张雪宁，E-mail:luckyxn@126.com

*审校者