再程立体定向放射治疗的应用

王境生 李丰彤 董 洋 庄洪卿 宋勇春 袁智勇

再程立体定向放射治疗的应用

王境生 李丰彤*董 洋 庄洪卿 宋勇春 袁智勇

肿瘤经放射治疗或者多种方法联合治疗后，局部复发经常出现，但局部再程放疗仅适用于少数病人，因其会引起潜在的严重并发症，特别是对大体积的肿瘤进行再程放疗时。采用立体定向放射治疗（SBRT）对复发的椎体转移瘤、头颈部肿瘤、盆腔肿瘤进行再程放疗，不仅能够提高局部控制率并减轻症状，同时还能够减少正常组织不良反应。SBRT在临床上是一种安全有效的方法，建议将SBRT作为控制局部症状的重要治疗手段。

肿瘤复发；立体定向放射治疗；再程放疗；局部控制率；正常组织耐受量；不良反应

Int J Med Radiol，2015，38（5）：442-445

放射治疗是肿瘤三大治疗手段之一，通过应用不同能量的射线照射肿瘤，从而抑制和杀灭癌细胞。作为综合治疗的一部分，放射治疗可单独使用，也可与手术、化疗等方法配合。病人放疗后局部复发仍是目前治疗的难题[1]。例如，晚期头颈部鳞状细胞癌 （head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）病人经过放化疗3年后，局部治疗的失败率达41.7%[2]；晚期非小细胞肺癌 （non-small cell lung cancer,NSCLC）放化疗后局部复发率高达70%[3]；Ⅱ～Ⅳ期宫颈癌病人经过放化疗后，局部复发率为35%[4]。

肿瘤局部复发后可采用再程放疗，其目的是缓解症状和预防并发症，在没有肿瘤转移扩散的前提下，可以控制疾病进展并根治疾病。再程放疗治疗效果受到多种因素影响，包括肿瘤病理类型、肿瘤大小和位置、淋巴结转移程度、局部复发的时间间隔、病人年龄、身体情况等。目前，体部立体定向放射治疗 （stereotactic body radiation therapy,SBRT）是常采用的再程放疗方法，根据单次剂量的大小和射野集束的程度，SBRT分为2类。第1类采用三维、小野、集束、分次、大剂量（比常规分次剂量大的多）照射，此类均采用多弧非共面旋转聚焦技术，附加的三极准直器一般都为圆形，射波刀、伽玛刀等属于此类。第2类是采用立体定向技术进行常规分次的放射治疗，调强放射治疗 （intensity modulated radiation therapy，IMRT）属于此类。

1 SBRT再程放疗时正常组织的耐受剂量

目前，多采用动物模型来研究再程放疗时正常组织的耐受剂量，但是很难对动物模型进行正常组织不良反应的长期随访[5]。在动物实验中常采用均匀的剂量分布来模拟正常组织的耐受量，而这种分布不能代表强度分布不均匀的SBRT。Medin等[6]对豚鼠、猪等正常动物模型行再程照射和组织耐受性的研究，结果表明动物接受再程照射（照射剂量小于75%的耐受剂量）后皮肤组织几乎完全恢复，急性放射性肺炎恢复良好，恢复期通常发生于再程照射后1～3个月内；而心脏、膀胱或肾脏这些晚反应器官没有观察到恢复的情况，这说明在进行再程放疗时，这些器官的耐受剂量小，保护这些器官很重要。

2 椎体转移瘤的SBRT再程放疗

有研究采用动物实验模型分析再程放疗情况下脊髓的损伤和恢复情况，以56只恒河猴为动物实验标本，分析再程放疗时脊髓损伤的情况。第一疗程采用44 Gy的剂量照射，再程放疗剂量为1～2年内共57．2 Gy或2～3年内共66 Gy。结果显示56只恒河猴有4只出现了脊髓炎，初次放疗后1年内的脊髓放疗损伤修复超过61%，表明大剂量照射后脊髓损伤能够恢复。作者推断并建议临床上初次放疗44 Gy后，1、2和3年的脊髓损伤恢复按50%、60%和65%～70%计算[7]。

在临床研究中，一些研究者采用带有影像引导、高度适形剂量的IMRT设备或射波刀来研究椎体转移瘤的再程放疗。Mahadevan等[8]采用SBRT再程治疗60例病人硬膜外腔的转移瘤，在12个月的中位随访期内，93%的病人症状缓解，局部控制率为63%～100%，与外科手术疗效相当。其中有4例病人的影像表现可见脊髓神经异常，但未进展为脊髓炎。Damast等[9]采用影像引导的IMRT治疗97例椎体转移瘤病人，根据再程放疗剂量分为30 Gy组和20 Gy组，1年后整体局部控制率达到66%。两组对比发现 30 Gy组局部控制失败率低于 20 Gy组（26%∶45%）。Sterzing等[10]对36例椎体转移瘤病人使用螺旋断层放疗系统（tomotherapy system，TOMO）进行SBRT再程放疗，治疗6周后，肿瘤相关的疼痛阈值 （范围0～10，0表示没有疼痛，10表示无法忍受）平均值由7降到3（P=0．004 6）；病人1、2年的局部控制率为76%和63%，1、2年总生存率为67%和58%；全部病人均没有出现2级及以上的皮肤、脊髓不良反应。SBRT在减少疼痛、不良反应小等方面的优势显著。当常规放疗无法保证脊髓的安全耐受剂量时，SBRT是安全、有效的治疗方法。

3 NSCLC的SBRT再程放疗

NSCLC病人在进行SBRT再程放疗时应注意最大限度地减少放射不良反应[11]。Coon等[12]对放射治疗后局部复发的12例NSCLC病人进行射波刀再程治疗，共治疗3次，每次剂量为20 Gy，肿瘤中位体积为14．3 cm3。再程放疗1年后，局部控制率和总生存率为92%和67%，没有病人出现3级以上的不良反应。Peulen等[13]对首次放疗和再程放疗均采用SBRT的32例病人进行随访，结果显示32例病人中有4例出现3～4级不良反应，2例出现5级不良反应。32例病人1、2年的生存率分别为59%、43%。祝等[14]将48例NSCLC病人分为观察组（24例）和对照组（24例），对其再程放疗的临床效果进行研究。观察组病人进行辅助化疗1～6个周期后给予再程放疗，对照组只进行辅助化疗。结果显示，观察组病人治疗 3个月后完全缓解（complete remission，CR）2例，部分缓解（partial remission，PR）17例，稳定（stable disease，SD）3例，进展（progress disease，PD）2例，治疗有效率为70．8%，远高于对照组的CR（0例）、PR（8例）、SD（10例）和PD（6例）情况。SBRT再程放疗能较安全地应用于NSCLC，疗效较好，不良反应较轻，值得进一步推广应用。SBRT再程放疗应该首先考虑肺部体积小的复发肿瘤和肺外周的肿瘤。

4 头颈部肿瘤的SBRT再程放疗

SBRT可用于头颈部肿瘤复发病人的再程放疗。Roh等[15]采用射波刀对36例头颈部肿瘤复发的病人进行3次治疗，每次剂量为10～13 Gy。15例（42．9%）病人肿瘤完全消失，13例（37．1%）病人部分缓解；肿瘤局部控制率和病人1年生存率分别为61%和52．1%。研究观察到3例病人晚期出现不良反应，2例出现4级不良反应 （病人出现黏膜溃疡，张口功能变差），1例出现5级不良反应 （病人再程放疗5个月后，出现下颌骨的坏死）。所有病人在首次放疗中接受了66～70．2 Gy的剂量照射，在再程放疗中接受了3次共30～39 Gy的剂量照射；当再程放疗剂量改为5次共25～40 Gy时，没有再出现晚期不良反应。Vargo等[16]对34例HNSCC复发病人进行SBRT再程放疗，共治疗5次，每次中位照射剂量为40 Gy，对病人的不良反应和生活质量随访10个月。结果发现6个月和12个月的局部控制率为77%和59%。当肿瘤体积＜25 cm3时，病人的局部控制率更高；急性期和晚期的3级不良反应发生率分别为15%和6%，无4级和5级不良反应发生。

因此，头颈部肿瘤复发行再程放疗时，SBRT是提高局部控制率和减少不良反应的有效方法。虽然有些研究报道了4～5级的不良反应，但发生率较常规放疗少得多，应注意避免单次剂量超过10～13 Gy的照射。

5 盆腔肿瘤的SBRT再程放疗

直肠腺癌、前列腺癌或宫颈癌等盆腔肿瘤通常采用放射治疗。对宫颈癌病人进行放化疗后的局部复发率为35%[17]，而直肠腺癌病人的复发率为3%～15%[18]。在这种情况下，病人通常被认为不能够再次手术，特别是当肿瘤转移累及侧盆壁、髂血管的情况下[19]。Dewas等[20]回顾性分析16例盆腔肿瘤（包括原发性肛管癌、直肠癌、子宫颈癌、子宫内膜癌及膀胱癌）病人采用射波刀进行再程放疗的临床资料，病人均接受过中位剂量45 Gy（范围20～96 Gy）的放射治疗，再程放疗采用SBRT，分6次照射，总剂量36 Gy，与首次放疗的间隔为5个月。平均随访时间10．6个月（1．9～20．5个月）。结果显示1年局部控制率为51．4%，1年总生存率为46%，仅出现了≤2级的不良反应。

盆腔肿瘤复发后最常见的治疗方法是保守性化疗[21]。如遇到盆腔肿瘤复发的病人，特别是肿瘤已经累及到骨盆壁或髂主动脉血管旁淋巴结，很少能够再次接受手术治疗。如果不治疗或仅行单纯化疗，且没有任何局部治疗时，病人会出现下腹坠胀、便秘等并发症并伴随疼痛，生活质量急剧下降[22-23]。而SBRT是一种能够改善局部症状、减轻局部疼痛的手段。Defoe等[24]对14例直肠腺癌病人放疗后出现骶前肿瘤复发采用SBRT再程放疗治疗，所有病人均已经接受过中位剂量50．4 Gy（范围20～81 Gy）的放射治疗，中位随访时间为16．5个月 （6～69个月）。病人1、2年的总生存率为90%、78．8%，没有病人出现3、4级不良反应。在进行SBRT再程放疗前，7例病人（50%）出现复发性疼痛，其中4例（57．1%）在SBRT后疼痛消失。

6 小结

SBRT能够利用多维重建成像技术，把复发的肿瘤靶区和重要器官精确勾画出来，实现高度适形的治疗计划并能够实时影像引导治疗，可以降低正常组织所接受的照射剂量，对于复发肿瘤的治疗具有相当的优势。SBRT再程放疗对转移性脊椎肿瘤的局部控制率和止痛效果被广泛认可，而且不良反应小，特别是放射性脊髓型脊椎病出现的概率非常低。SBRT再程放疗在头颈部、胸部和盆腔肿瘤中的应用已见成效，初步临床结果非常令人满意。但大部分有关SBRT再程放疗的数据都是基于有限的单个机构进行研究的，后续随访仍不够多。SBRT再程放疗实践中对于病人选择标准、总照射剂量、分割次数、正常组织剂量限制等方面，各研究之间有很大差别，因此SBRT在再程放疗的研究仍需要标准化统一。

[1] Stahl M,Walz MK,Stuschke M,et al．Phase III comparison of pre operative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in pa tients with locally advanced adenocarcinomaof the esophagogastric junction[J]．J Clin Oncol,2009,27:851-856．

[2] 邱幸生,刘宜敏,毕卓菲,等．局部晚期头颈部鳞状细胞癌术后同期放化疗的疗效分析[J]．中华临床医师杂志,2014,7:47-50．

[3] 岳金波,王真真,于金明．ⅢA期非小细胞肺癌术后治疗研究现状[J]．中华肿瘤防治杂志,2013,20:1614-1618．

[4] 高琨,丁丽,李力．中晚期宫颈癌患者调强放疗的疗效及预后影响因素分析[J]．中华妇产科杂志,2014,49:30-35．

[5] Bentzen SM,Constine LS,Deasy JO,et al．Quantitative analyses of normal tissue effects in theclinic(QUANTEC):an introduction to the scientific issues[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76(3 Suppl): S3-9．

[6]Medin PM,Boike TP．Spinal cord tolerance in the age of spinal radio surgery:lessons from preclinical studies[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79:1302-1309．

[7] Ang KK,Jiang GL,Feng Y,et al．Extent andkinetics of recovery of occult spinal cord injury[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,50: 1013-1020．

[8]Mahadevan A,Floyd S,Wong E,et al．Stereotactic body radiotherapy reirradiation for recurrent epidural spinal metastases[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81:1500-1505．

[9] Damast S,Wright J,Bilsky M,et al．Impact of dose on local failure rates after image-guidedreirradiation of recurrent paraspinal metas tases[J]．Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,81:819-826．

[10]Sterzing F,Hauswald H,Uhl M,et al．Spinal cord sparing reirradiation with helical tomotherapy[J]．Cancer,2010,116:3961-3968．

[11]斯琴高娃,李墨．非小细胞肺癌调强放化疗的近期疗效观察[J]．中华肿瘤防治杂志,2012,19:17-19．

[12]Coon D,Gokhale AS,Burton SA,et al．Fractionated stereotactic body radiation therapy in the treatment ofprimary,recurrent,and metastatic lung tumors:the role of positronemission tomography/ computed tomography-based treatment planning[J]．Clin Lung Cancer,2012,9:217-221．

[13]Peulen H,Karlsson K,Lindberg K,et al．Toxicity after reirradiation ofpulmonarytumourswithstereotacticbodyradiotherapy[J]．Radiother Oncol,2011,101:260-266．

[14]祝沈冬,段宏燕,于清蕊．48例非小细胞肺癌再程放疗临床探究[J]．临床肺科杂志,2013,8:1493-1494．

[15]Roh KW,Jang JS,Kim MS,et al．Fractionated stereotactic radiother apy as reirradiation for locally recurrent head and neck cancer[J]．IntJ Radiat Oncol Biol Phys,2009,74:1348-1355.

[16]Vargo JA,Wegner RE,Heron DE,et al.Stereotactic body radiation therapy for locally recurrent,previously irradiated nonsquamous cell cancers of the head and neck[J].Head Neck,2012,34:1153-1161.

[17]Trifiletti DM,Tyler Watkins W,Duska L,et al.Severe gastrointesti nal complications in the era of image-guided high-dose-rate intra cavitary brachytherapy for cervical cancer[J].Clin Ther,2015,37:49-60.

[18]Heron JT,Trassin M,Ashraf K,et al.Electric-field-induced magne tization reversal in aferromagnet-multiferroic heterostructure[J]. Phys Rev Lett,2011,107:217-202.

[19]Kim YZ,Kwon JH,Lim S.A clinical analysis of brain metastasis in gynecologic cancer:a retrospective multi-institute analysis[J].J Korean Med Sci,2015,30:66-73.

[20]Dewas S,Bibault JE,Mirabel X,et al.Robotic image-guided reirra diation of lateral pelvic recurrences:preliminary results[J].Radiat Oncol,2011,6:77.

[21]曲慧,曲颖,刘丽娟.恶性肿瘤化疗患者消化系统不良反应的饮食护理[J].中国肿瘤临床与康复,2014,5:41-44.

[22]Heron M,Van Moorsel CH,Grutters JC,et al.Genetic variation in GREM1 is a risk factor for fibrosis in pulmonary sarcoidosis[J]. Tissue Antigens,2011,77:112-117.

[23]莫玉珍,曾定元,钟华,等.局部晚期宫颈癌调整调强放射治疗计划的疗效及放射损伤研究[J].中国肿瘤临床与康复，2014,21: 339-342.

[24]Defoe SG,Bernard ME,Rwigema JC,et al.Stereotactic body radio therapy for the treatment of presacral recurrences from rectal cancers [J].J Cancer Res Ther,2011,7:408-411.

（收稿2014-11-21）

Application of re-course stereotactic radiotherapy

WANG Jingsheng,LI Fengtong,DONG Yang,ZHUANG Hongqing,SONG Yongchun,YUAN Zhiyong.
Department of Radiation Therapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

After radiation therapy or combination therapy,local tumor recurrence appears frequently.However,only few patients are suitable for partial re-radiotheraphy,becasue it may cause potentially serious complications,especially in large volume tumor re-radiotheraphy.With stereotactic body radiation therapy（SBRT）,we can improve local control rate, relieve symptoms and reduce normal tissues adverse reaction for recurrence of vertebral metastases,head and neck tumors, and pelvic tumors.SBRT is a safe and effective treatment,and is recommended as an important control local symptoms treatment.

Local recurrence;Stereotactic radiotherapy;Re-irradiation;Local control rate;Normal tissue tolerance; Toxic adverse reaction

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.05.Z0507

天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室 放疗科，天津 300060

*审校者