基于体素的形态测量学方法结合最新配准算法临床应用的研究进展

张孟杰 柴 超夏 爽*

基于体素的形态测量学方法结合最新配准算法临床应用的研究进展

张孟杰1柴 超2夏 爽2*

基于体素的形态测量学方法结合李代数微分同胚配准算法（VBM-DARTEL）,其与传统及优化VBM相比更先进，对全脑结构改变的显示也更加敏感及精确。该技术对于多种疾病新病灶的检出已见报道，可进一步促进疾病的病理生理学机制的研究，故VBM-DARTEL拥有更加广阔的应用前景。在既往VBM临床应用的基础上，对其结合DARTEL配准算法的新的临床应用进展进行综述。

基于体素的形态测量学；李代数微分同胚配准算法；神经症性障碍；抑郁；阿尔茨海默病；帕金森病

Int J Med Radiol,2015,38（5）:450-454

1995年Wright等[1]提出了基于体素对脑结构分析的概念，2000年Ashbumer和Friston正式提出了基于体素的形态测量学 （voxel-based morphometry，VBM）方法[2]，此后VBM受到国内外研究者的普遍关注。2001年，Good等[3]提出了优化的VBM算法。VBM算法不断得到完善，同时将其用于全脑结构的研究越来越多，但其仍有许多不足之处，尤其是图像配准方面，直至2007年Ashburner[4]提出一种对脑结构成像数据进行VBM分析的新思路，即李代数微分同胚配准算法（diffeomorphic anatomical registration through exponential lie algebra,DARTEL），此不足之处得以弥补。Focke等[5]认为基于体素的形态测量学方法结合李代数微分同胚配准算法 （VBMDARTEL）与采用兴趣区（region of interest，ROI）进行分析相比，两者具有相同的效能且VBM-DARTEL更客观，故其已被越来越多的研究者所采用。Bergouignan等[6]研究发现，VBM-DARTEL较传统算法对脑体积改变的显示更敏感；Takahashi等[7]研究表明，VBM-DARTEL算法较传统算法可以更精确地显示脑结构改变。部分文献报道应用此算法可发现新的脑结构改变区域，本文在既往VBM临床应用的基础上就VBM结合DARTEL算法的最新临床应用进展做一综述[8-10]。

1 VBM-DARTEL算法

1.1 DARTEL算法 DARTEL模型假定一个流场μ不随时间而变化，利用这个流场我们可以得到一个随时间演化的变形场的微分方程：dΦ/dt=u（Φ（t））（Φ：变形场；t：时间）；利用这个方程可以得到一个变形场，初始值 Φ（0）＝x，并且通过积分可以求得利用简单的集成方法（欧拉方程）对其进行变换，可得：Φ（t＋h）＝（x＋hu）◦Φ（t）；时间步长h不同，得到的变形场Φ也不同。DARTEL算法即是对流场进行取幂运算 （李代数），进而得到相应的变形场，同时也保证了映射是微分同胚的[4,11]。

1.2 DARTEL用于VBM分析的优势及方法 传统的VBM采用空间标准化、图像分割及空间平滑，最后统计分析的方法，其在对图像进行标准化的同时也改变了图像强度值，从而导致基于图像强度值而进行的图像分割错误。因此，为弥补其不足而提出优化VBM算法，在原始图像上进行分割后再配准，从而避免标准化所带来的影响。此外，优化VBM算法扩大了VBM的应用范围，使得VBM算法可以对脑组织结构进行密度和体积的双重分析，但因其对原始图像统一进行分割，故所需时间相对较长。而为使图像之间的配准更加完美、快速，DARTEL算法无论是在对脑差异区域的定位还是敏感度方面都有很大改进[11]。

VBM-DARTEL算法首先对获得的MRI图像进行头动校正的分割，即区分脑白质、灰质及脑脊液，然后将各部分图像进行平均，得到初始模板图像，再将被试个体图像按脑白质、灰质及脑脊液分别以模板进行配准，所得图像再进行平均，重复以上过程，可得到一系列模板及流场图，并获得最佳模板。将初始分割的图像通过非线性变换与模板实现最佳配准，并对配准后的图像进行调制及平滑处理，最后对数据进行统计分析。由于DARTEL算法利用流场理论对图像进行了非线性配准，且采用迭代算法创建模板，弥补了VBM算法中配准过程存在的缺陷，可获得更加精确的配准结果[12-14]。

2 VBM-DARTEL的临床应用

2.1 神经精神性疾病 Chen等[8]采用VBM结合DARTEL算法 分析 儿 童强 迫 症 （obsessivecompulsive disorder，OCD）病人脑灰质及白质的改变，显示双侧额叶、扣带回、颞-顶叶、枕-额叶及右楔叶区域灰质体积减少，双侧扣带回、枕叶皮质、右额叶、顶叶及左颞叶、胼胝体区域白质体积减少，其中顶叶及胼胝体区结构的改变在既往的研究中未见报道，认为其可能在OCD的病理生理学上发挥一定作用。吴等[15]运用VBM-DARTEL算法探讨脑卒中后抑郁 （post stroke depression，PSD）病人双侧前额叶、海马及前扣带回灰质密度的特征，结果发现，与脑卒中后无抑郁病人相比，PSD病人存在右额中回密度明显降低及双侧前扣带回灰质密度明显增高，这与既往采用传统及优化VBM算法的研究及病理结果相一致[16]，PSD病人的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分与其右侧额中回灰质密度值呈显著正相关，提示右侧额中回灰质密度值对PSD病人抑郁严重程度的判断有一定的临床价值。述情障碍可分为认知和情感障碍两个范畴。van der Velde等[17]研究发现认知障碍可能与背侧前扣带回体积减小有关，而情感障碍则可能与内侧眶额回皮质灰质、角回旁上纵束白质体积减小有关，与胼胝体体积变化无关。此研究首次通过VBM-DAREL算法研究述情障碍病人相关的神经解剖结构变化，为进一步探讨各亚型间相互联系及其精神病理学机制提供了可能。Bergouignan等[6]采用多种方法研究中年急性抑郁症病人海马结构的改变，并比较手动分割、自动分割及VBM（DARTEL及传统算法）方法对于显示海马结构改变的敏感性，结果表明自动分割及VBM-DARTEL具有相同的敏感性，高于手动分割方法，而VBM传统算法未显示海马结构的改变。Sean等[18]采用皮质厚度测量法及VBM-DARTEL算法研究老年抑郁症病人额叶皮质厚度及全脑结构与正常对照组相比有无差异，结果显示两者的额叶皮质厚度及全脑灰质体积未见显著性差异，但灰质体积的减少与年龄具有显著相关性，与Koolschijn等[19]采用传统VBM算法所得结果相似。目前研究者多采用新的DARTEL算法研究全脑结构的改变，并与既往研究结果进行比较，表明此算法具有一定验证性意义。DARTEL精确的配准算法能够更加准确地显示脑结构改变区域，为揭示多种疾病病生理机制提供了可能。

2.2 神经功能异常性疾病 Agosta等[20]运用VBMDARTEL算法分析20例渐进性核上性麻痹病人（包括10例基底神经节病变综合征及10例帕金森综合征）脑结构的变化，发现中脑中部、小脑半球、尾状核、前额叶皮质及右侧海马区灰质密度减少，中脑、左侧小脑上脚、内囊、左侧运动前区及双侧前额叶区域白质密度减少。该研究还发现，与帕金森综合征病人相比，基底神经节病变综合征病人于中脑、左侧小脑半球及齿状核灰质密度减少，中脑、双侧内囊、眶额叶、前额叶及中央前区、运动前区白质密度减少，与病理观察结果及以往的研究结果基本一致，且较传统VBM算法结果更加精确[21]。Shigemoto等[9]首次应用VBM-DARTEL分析帕金森多系统萎缩病人脑白质及灰质密度的改变，发现双侧壳核、小脑半球、中脑背侧脑灰质密度减少，白质体积减少主要位于双侧苍白球、外囊延至中脑、通过内囊的右侧中央前区皮质下、脑桥、双侧小脑中脚及左侧小脑半球，与病理及传统VBM研究结果基本一致，研究发现白质密度减少累及右侧运动前区皮质下区域，在以往研究中未见报道，认为是由于VBM-DARTEL算法较传统算法对脑结构病变显示更加精确所致。Gama等[22]研究结果显示左侧岛叶、鳃盖额回、三角额回及眶额回灰质密度减少可能与帕金森病人出现幻觉症状有关，且鳃盖额回灰质密度减少对于此类病人伴有认知功能障碍可能具有一定的鉴别意义。Huang等[23]采用VBM-DARTEL算法探讨伴有全身强直阵挛性发作的癫病人与其丘脑及额叶灰质体积减少之间的关系，研究表明丘脑及额叶灰质体积减少与渐进性癫发作有关，提示癫发作可直接损害此区域，并对癫发作的病理生理学机制做出进一步了解。综上所述，VBM-DARTEL算法研究帕金森病人脑结构的改变已较广泛，并对进一步揭示其病生理机制具有重要意义。

2.3 认知功能障碍性疾病 Meyer等[24]采用VBMDARTEL算法研究遗忘型轻度认知损害病人的局部脑结构 （尤其是内侧颞叶）的变化与记忆能力的关系，结果并未发现灰质及白质体积的减少，但也同时符合Hyman等[25]关于阿尔茨海默病病理进程的研究，认为轻度认知损害正处于AD的早期阶段，而记忆的损害要早于脑结构的变化。路易氏体型失智症是以视幻觉、认知波动和帕金森症为特点的常见痴呆类型，Watson等[26]研究发现路易氏体型失智症较阿尔茨海默病病人颞叶、顶叶、枕叶及皮质下灰质萎缩程度轻，尤以颞叶最明显，阿尔茨海默病病人内侧颞叶萎缩程度较重，结果表明内侧颞叶萎缩的程度可作为有效的影像指标，并为路易氏体型失智症的诊断提供依据。同样，Colloby等[27]采用VBM-DARTEL算法研究比较路易氏体型失智症及阿尔茨海默病病人与正常对照组小脑结构的差异，结果显示路易氏体型失智症病人小脑灰质体积萎缩具有不同模式，可作为进一步研究其生物学机制的重要特征。Takahashi等[7]研究表明：VBM-DARTEL算法较传统算法显示脑结构改变更加精确，可发现更多脑结构改变区域。此外，白质体积的改变有助于鉴别路易氏体型失智症与阿尔茨海默病。Matsuda等[28]不仅验证了Takahashi的结果，明确VBM-DARTEL算法对于显示脑结构改变区域具有更高的敏感性及准确性，分析其原因为DARTEL算法在图像配准方面更加精确，同时还发现VBM-DARTEL对于阿尔兹海默病早期脑结构改变的显示同样具有较高的敏感性及准确性，此方法可用于阿尔兹海默病早期的诊断和纵向评估。Matsuda[14]通过对比分析正常老龄化及阿尔兹海默病病人脑结构的改变，表明全脑及内侧颞叶萎缩率可作为监测神经退行性疾病的一项敏感指标；此外，VBM-DARTEL可用于阿尔兹海默病的临床诊断与监测。目前，VBM方法应用于阿尔兹海默病脑结构改变的研究已较多，可发现广泛的脑体积改变，以内侧颞叶萎缩程度较重，为研究疾病的病生理及生物学机制提供了重要依据，采用DARTEL算法可发现更多脑体积改变区域，脑体积的改变与病人认知功能的损害具有密切关系，其脑体积的变化可作为其中一项重要的诊断依据。此外，VBMDARTEL对于显示疾病早期脑结构的改变同样具有较高的敏感性及准确性，有助于临床的早期诊断及评估。

2.4 其他 许多研究者应用最新DARTEL算法探索性研究多种疾病及正常人群脑结构的改变，如罗等[29]应用VBM-DARTEL算法探讨针灸疗法对肥胖青少年大脑皮质重建的影响，从而研究肥胖的发生机制，结果显示治疗前后右侧额上回、小脑后叶椎体灰质体积减小，右侧中央前回灰质体积增大；左侧海马旁区梭状回、桥脑及中央前回区白质体积减小；右侧楔前叶白质体积增大，认为小脑灰质体积增大的人群可能易出现肥胖，与Smucny等[30]报道的岛叶、内侧前额皮质及小脑灰质体积减少者易出现肥胖的结果不一致，且研究中外侧苍白球的差异在既往研究中未提及，认为其可能与Daw等[31]提出的中央纹状体多巴胺系统功能有关。Taki等[32]采用VBMDARTEL及兴趣区结合赤池信息量准则（region-ofinterest analyses with the Akaike information criterion，ROI-AIC）的方法对291名5～18岁正常青少年脑结构进行研究，结果显示前额叶皮质、中央前回及小脑灰质体积与年龄呈明显正相关，而灰质密度与年龄呈负相关，两种方法结果相一致。Haas等[33]认为当人们发起信任活动时可伴随局部脑结构的改变，研究结果表明前额叶皮质腹内侧、杏仁核及前岛叶体积增加，从而有助于了解其生理机制。杨等[34]运用VBM结合DARTEL分析创伤后应激障碍的杏仁核与海马体积改变，发现矿难后创伤组的灰质减少区域位于右侧海马尾部，与Woon等[35]报道一致，而创伤组中应激障碍组分别与非应激障碍组、正常组对比，灰质减少区域位于双侧杏仁核，右侧为著。Shin等[36]研究结果也显示，创伤组与正常组相比，海马均有明确的灰质体积减小；创伤组中应激障碍组与非应激障碍组、正常组与非应激障碍组相比，杏仁核未表现出显著性灰质体积差异区。因此，海马及杏仁核体积减小是由创伤还是应激障碍所致还有待进一步研究。创伤性轴索损伤病人因其高死亡率、致残率受到广泛关注。Warner等[37]研究发现轴索损伤病人多发脑白质体积减少，局部脑白质体积减少与病人的预后存在密切关系。Uruma等[38]证实了上述研究结果，且发现当损伤处于慢性期时脑白质体积减少更加显著。此外，VBM-DARTEL较DTI方法更为简便实用，或许可用于轴索损伤的常规临床诊断。

3 小结

目前，VBM广泛应用于多种疾病脑结构的研究，并取得了一定的成果，而VBM-DARTEL从理论上弥补了传统及优化VBM算法中的不足，减少图像配准过程中的误差，其真正的临床价值尚在探索阶段。如前文所述，DARTEL现已应用于检测多种疾病脑结构的改变，如抑郁症、帕金森及阿尔茨海默病等，而以阿尔兹海默病较多，可从疾病不同分型到早期脑结构的改变，VBM-DATEL均优于既往脑结构的研究方法，对于脑微细结构的改变更为敏感、精确，有助于疾病的早期诊断，并利于进一步了解其病生理机制的变化，但DARTEL对于部分新病灶的检出还需不断深入探讨。因此，VBM-DARTEL应广泛应用于各种疾病脑结构的研究，并对其稳定性、准确性及可靠性进行评估。此外，DARTEL算法也需不断改进，扩大变形的自由度，减少图像分割等过程的误差，以更好地用于临床疾病的诊断及病生理机制的研究[39]。

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（收稿2015－02－28）

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Clinical application progress of VBM-DARTEL

ZHANG Mengjie，CHAI Chao，XIA Shuang.
Department of Radiology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin 300192,China

The VBM-DARTEL(voxel-based morphometry-diffeomorphic anatomical registration through exponential lie algebra,VBM-DARTEL)algorithm is more advanced than the traditional and optimized VBM,more sensitive and accurate to show the whole brain structure changes.It is reported that using VBM-DARTEL can detect new lesions of various diseases and contribute to the further study of pathophysiology of the disease mechanism.VBM-DARTEL has a more broad application prospects.Based on previous clinical application of VBM,we reviewed the clinical application and progress of the new algorithm-DARTEL.

Voxel-based morphometry;DARTEL;Nerve dysfunction;Depression;Alzheimer's disease;Parkinson's disease

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.05.Z0509

1天津市第一中心医院放射科，天津 300192；2天津中医药大学研究生院，天津 300193

夏爽，E-mail：xiashuang77@163.com

*审校者