肠道微生态与非酒精性脂肪性肝病

冯红萍 聂鑫

肠道微生态与非酒精性脂肪性肝病

冯红萍 聂鑫

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种无过量饮酒史、以肝实质细胞脂肪变性和肝小叶内炎症为特征的临床病理综合征，最早于1980年由Ludwig提出，随着病程的进展依次分为单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、相关肝硬化甚至肝细胞癌［1，2］。NAFLD被认为与胰岛素抵抗相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱有关，是胰岛素抵抗综合征或代谢综合征的组成部分。而肠道微生态的构成和功能改变可以通过影响能量吸收和储存、引起肥胖、促进胰岛素抵抗等机制影响物质代谢，这些均与NAFLD进展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有关［3］。在我国，成人NAFLD的发病率在15%（6.3%～27.0%），已成为慢性肝病的重要病因，且其发病率呈逐年升高的趋势［4］。在10～15年后，NAFLD可能会成为我国第一大肝病，其诊治越来越受到临床医生的关注。

目前并没有一个很好的机制学说能完全解释NAFLD的疾病进展过程。研究认为NAFLD的发病机制可能与胰岛素抵抗、脂质过氧化、炎症反应等因素密切相关。但随着研究的进一步深入，特别是1998年马歇尔正式提出了“肠-肝轴”的概念后，越来越多的证据表明肠道菌群失调在NAFLD的发病机制中发挥着重要作用。最近一系列研究显示，肠道菌群结构改变、小肠细菌过度生长以及肠源性内毒素血症在NAFLD的发生发展中起重要作用，而恢复肠道微生态平衡则可能防治NAFLD。

肠道微生态对人类越来越多的疾病产生深刻影响，目前已证实肠道菌群参与多种代谢性疾病如肥胖、心血管疾病等的进程［5］。肠道正常菌群在维持肠-肝轴生理调控过程中作用重要，肠上皮细菌或宿主来源信号的失衡可打破肠道屏障功能，导致肠菌易位和肠源性内毒素血症，参与多种慢性肝病包括NASH的发病和肥胖个体低度慢性炎症的形成。一项病例对照研究发现，50%的NAFLD患者存在肠道菌群过度生长，显著高于对照组［6］。肠道菌群在肥胖和肥胖相关的脂肪肝的发生发展中起着一定的作用，对调节能量代谢和减少内毒素的产生有一定的效果［7，8］。非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）发生进展性肝纤维化和肝硬化重要的中间阶段，是导致NAFLD进展的限速步骤。及早诊断NASH并进行干预，可有效改善NAFLD患者的预后。杨林辉等［9］将健康成年人、单纯性脂肪肝和NASH各30人的新鲜粪便依次接种在选择性培养基上，选择肠道菌群中具有代表性的需氧菌2种（肠杆菌和肠球菌），厌氧菌2种（双歧杆菌和乳杆菌）及酵母样真菌进行培养，结果NASH患者存在不同程度的肠道菌群失调，主要表现为厌氧菌减少，需氧菌显著增多，而兼性厌氧菌和酵母样真菌没有显著变化。

肠道粘膜屏障与肠道微生态平衡、血清内毒素水平密切相关，而肝病的严重程度与肠黏膜屏障的损害一致［10］。当肠黏膜完整性被破坏，通透性增加到一定程度时，肠道细菌及内毒素移位入血，从而触发全身炎症反应综合征和多器官功能衰竭，并形成恶性循环［11］。NAFLD患者血清内毒素水平显著升高［12，13］，内毒素可激活肠粘膜上的腺苷环酶，损伤上皮细胞线粒体和溶酶体，导致肠绒毛顶部细胞坏死和上皮细胞自溶；还可激活补体系统、血液凝固系统以及巨噬细胞等，直接或间接损伤肠粘膜屏障功能。Markel［14］等研究认为，内毒素通过抑制新生肠上皮细胞的迁徙和减弱细胞修复因子的修复作用，使局部肠粘膜破损，触发炎症瀑布反应，最终肠粘膜局部缺血坏死以及肠屏障受损。Miele等［15］研究报道NAFLD患者肝损伤的进展与肠道通透性增加有关，慢性肝病患者肠粘膜通透性改变的同时血清炎症因子显著上升。肠源性内毒素一方面通过直接细胞毒性作用，诱导细胞凋亡、坏死；另一方面诱导以库普弗细胞为主的肝脏间质细胞活化，产生释放IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子及氧自由基、一氧化氮等生物活性物质，构成炎症介质网络从而促进NASH的发生发展。

NAFLD的治疗目前并没有好的针对性药物，运动与改善不良的生活方式是治疗的基础，肠道菌群的调节很可能成为治疗NAFLD的新途径。微生态调节剂可以分为三类：第一类是活菌制剂（益生菌）；第二类是优势种群生长促进物质（益生元）；第三类是活菌与促活菌物质的联合制剂（合生元）［16］。益生菌含有人体内正常的生理性活菌，经口服或其他途径进入肠道，增加肠道内菌种数量，提高菌群定植抗力，改善肠道微生态的平衡，从而减少内毒素的产生和释放。临床上活菌制剂较多，用于肝脏疾病的有双歧杆菌、嗜乳酸杆菌、肠球菌和地衣芽孢杆菌等。有报道用高脂饮食建立NASH大鼠模型，应用双岐三联活菌片进行干预，结果提示微生态制剂具有减轻体重、改善脂质代谢紊乱、抗炎及降低血浆内毒素血症的作用［20］。动物实验研究提示益生菌可降低肝脏氧化应激和炎症损伤等相应肝功能指标［17］。对肝病患者应用微生态调节剂是十分安全的［21］。益生菌和有助于肠道微生态重建的益生元等制剂可能会对延缓NAFLD患者的肝病进展和改善代谢异常有益［18，19］。Michele等将66例NASH患者随机分为两组，治疗组服用双歧杆菌，对照组单纯改变生活方式，观察24周，发现治疗组的血脂、肝酶、IR指数、肝脂肪变性、肝组织炎症及肝纤维化等均有明显改善［22］。

肠道微生态失衡可能参与了NASH的发生发展，因此对NASH患者给予益生菌调节肠道菌群治疗，可以通过恢复肠道微生态平衡，减轻肠源性内毒素血症，减少对肝细胞形成“二次打击”，对延缓乃至阻止NASH进展为肝纤维化、肝硬化可能有重要作用。

1 Ludwig J，Viggiano TR，McGill DB，et al.Nonalcoholic steatohepatitis：Mayo clinic experiences with a hitherto unnamed disease.Mayo Clin Proc，1980，55：434-438

2 Farrell Geoffrey C，Larter Claire Z.Nonalcoholic fatty liver disease：from steatosis to cirrhosis.Hepatology，2006，43：99-112.

3 Carter BA，Karpen SJ.Intestinal failure-associated liver disease：management and treatment strategies past，present，and future：Seminars in Liver Diseases.Sermin Liver Dis，2007，27：251-258.

4 Fan J.Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in china.J Gastroenterol Hepatol，2013，28：11-17.

5 Wang Z，Klipfell E，Bennett BJ，et al.Gut flora metablism of phosphatidylchoine promotes cardivascular disease.Nature，2011，472：57-63.

6 Wigg AJ，Roberts-Thomson IC，Dymock RB，et al.The role of small intestinal bacterial overgrowth，intestinal permeability，endotoxaemia，and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis.Gut，2001，48：206-211.

7 Backhed F，Ding H，Wang T，et al.The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage.Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101：15718-15723.

8 Cani PD，Neyrinck AM，Fava F，et al.Selective increases of bifidobacter in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia.Diabetologia，2007，50：2374-2383.

9 杨林辉，蔡俊，陈东风.非酒精性脂肪性肝炎患者肠道菌群的变化及意义.临床肝胆病杂志，2012，28：124-126.

10 于淑霞，王惠吉.肝硬化患者肠通透性及乳果糖对其影响的研究.临床肝胆病杂志，2006，22：108-110.

11 方骏，肖颖彬，陈林，等.谷胺酰胺二肽对体外循环心脏手术患者肠粘膜屏障的保护作用.第三军医大学学报，2005，27：2067-2069.

12 Harte AL，da Silva NF，Greely SJ，et al.Research elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver disease.J Inflamm，2010，7：15.

13 Verdam FJ，Rensen SS，Driessen A，et al.Novel evidence for chronic exposure to endotoxin in human nonalcoholic steatohepatitis.J Clin Gastroenterol，2011，45：149-152.

14 Markell TA，Crisostomo PR，Wairiuko GM，et al.Cytokines in necrotizing enterocolitis.Shock，2006，25：329-337.

15 Miele L，Valenza V，La Torre G，et al.Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology，2009，49：1877-1887.

16 Scarpellini E，Cazzato A，Lauritano C，et al.Probiotics：which and when？Dig Dis，2008，26：175-182.

17 Esposito E，Iacono A，Bianco G，et al.Probiotics reduce the inflammatory response induced by a high-fat diet in the liver of young rats.Nutrition，2009，139：905-911.

18 Krajmalnik-Brown R，Ilhan ZE，Kang DW，et al.Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation.Nutr Clin Pract，2012，27：201-214.

19 Parenll JA，Raman M，Rioux KP，et al.The potential role of prebiotic fibre for treatment and management of non-alcoholic fatty liver disease and associated obesity and insulin resistance.Liver Int，2012，32：701-711.

20 周丽红，赵彩彦，王玮，等.微生态制剂对非酒精性脂肪性肝炎的干预作用及其机制.中华消化杂志，2010，30：769-770.

21 Liong MT.Safety of probiotics：translocation and infection.Nutr Rev，2008，66：192-202.

22 Malaguarnera M，Vacante M，Antic T，et al.Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis.Dig Dis Sci，2012，57：545-553.

2015-01-04）

（本文编辑：魏清）

442000 湖北十堰湖北医药学院附属东风医院感染科

聂鑫 湖北十堰湖北医药学院附属东风医院综合医疗科