以黄疸为首发表现的自身免疫性肝炎患者的临床特征

赖小丽 张房英 姚叶萍 吴启文

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是肝脏坏死炎性反应疾病，多为慢性发病，但有25%的患者急性发病，黄疸为其重要的临床表现之一，进一步可发展为自身免疫性急性肝功能衰竭［1］。本研究主要分析以黄疸为首发表现的AIH患者临床病理特点，从而为临床诊断提供数据支持。

资料和方法

一、一般资料

选取2008年9月至2013年4月来我院诊治的AIH患者63例，将患者分为黄疸组28例和非黄疸组35例。黄疸组患者男6例，女22例，年龄24～86岁;伴发其他自身免疫性疾病7例，包括干燥综合征2例，桥本甲状腺炎2例，系统性红斑狼疮1例，溃疡性结肠炎1例，特发性血小板减少性紫癜1例。非黄疸组患者男8例，女27例，年龄22～69岁;伴其他自身免疫性疾病8例，其中干燥综合征3例，桥本甲状腺炎2例，紫癜性皮炎1例，白癜风1例和甲状腺功能亢进1例。两组一般资料比较差异无统计学意义。

二、临床观察指标

实验室检查指标:①肝功能指标包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil等;②血清中 IgG、IgM、IgA 等;③自身抗体，主要有抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)、抗线粒体抗体或抗线粒体抗体亚型2(AMA/AMA—M2)、肝肾微粒体1型抗体(LKM-1)和核周型抗中性粒细胞胞质抗体(p-ANCA)，自身抗体谱检测试剂盒为欧蒙生物技术公司产品，操作步骤遵守说明书要求。

肝组织学检查:对63例患者进行肝活组织穿刺检查。

三、诊断标准

诊断标准参照国际自身免疫性肝炎工作组(IAIHG)制定的诊断标准以及2010年美国肝病研究学会(AASLD)更新的AIH诊断和治疗指南［2］。对符合AIH患者用2008年IAIHG提出适于临床的简化诊断积分系统进行重新评定，内容包括:①积分达到AIH诊断要求;②急性黄疸为入院时首发症状且无肝脏损伤(TBil＞34.2μmol/L);③无慢性肝病表现，体格检查、实验室检查、腹部超声等未见异常。

四、统计学分析

将数据录入SPSS17.0行数据分析，计数资料行卡方检验，对非正态连续变量的比较使用 Mann—Whitney U检验，非正态分布的连续变量用中位数和范围描述，累积生物化学缓解率使用Kaplan—Meier法估计，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、肝功能与免疫球蛋白结果比较

黄疸组患者 ALT、AST、ALP、GGT、胆汁酸、肌酐及血尿酸比非黄疸组明显升高，且差异均具有统计学意义。见表1。

二、自身抗体阳性率检测

两组患者中血清ANA阳性59例，ASMA阳性13例，AMA阳性21例，AMA-M2阳性11例，LKM-1阳性2例，SLA/LP阳性2例，p-ANCA阳性3例，黄疸组与非黄疸组各项自身抗体阳性率的差异无统计学意义。见表2。

表1 两组患者生物化学及免疫球蛋白指标比较［中位数，(最小值，最大值)］

表2 两组患者自身免疫抗体阳性率比较［例数，率(%)］

三、肝组织病理学检查

对所有患者肝活组织病理学检查，肝脏炎症活动度分级:G0级(0例)，G1级(4例)，G2级(23例)，G3级(48例)，G4级(4例);脏纤维化分期:S0期(4例)，S1期(13例)，S2期(15例)，S3期(24例)，S4期(23例)。黄疸组患者在炎症分级、纤维化分期、胆管改变方面与非黄疸组相比，差异有统计学意义，另外黄疸组肝小叶中央区坏死程度较非黄疸组重，差异具有统计学意义(Z= －2.213，P ＜0.05)。见表3。

表3 两组患者肝组织病理学特点比较［例数，率(%)］

四、免疫抑制治疗后的累积生物化学缓解率

黄疸组、非黄疸组接受免疫抑制剂(泼尼松龙或泼尼松龙联合硫唑嘌呤)的患者分别为25、31例，病情缓解前每月随访1次，肝功能稳定时间在六个月以上者肝功能复查时间可调整为2～3个月1次。截至2014年3月，达到生物化学缓解的患者黄疸组15例，非黄疸组28例;不完全缓解黄疸组10例，非黄疸组3例。使用Kaplan-Meier法对生物化学缓解率进行分析，黄疸组患者的累积生物化学缓解率为80.5%，中位缓解时间为25 个月(95%CI:22.921 ～29.349);非黄疸组患者的累积生物化学缓解率为93.2%，中位缓解时间为 8个月(95%CI:4.150～9.940)，差异具有统计学意义(χ2=7.139，P=0.008)。见图 1。

图1 接受免疫抑制剂治疗的患者长期随访的累积缓解率

讨 论

AIH是一种病因不明的自身免疫性肝脏疾病，多数患者病程较长，少数急性起病。AIH与急性肝功能衰竭之间存在密切相关性，是导致患者迟发性肝衰竭的重要原因［3］。美国肝病研究学会(AASLD)在急性肝衰竭诊治指南中也指出10%的急性肝功能衰竭患者是由 AIH 引起［4］。

急性AIH的临床表现多样且多为非特异性，多发于女性，约36%的患者起病初期无任何症状，体检发现肝功能异常而就诊，治疗不及时可发展为肝硬化［5］。本研究发现，黄疸组与非黄疸组患者一般状况差异不明显。AIH患者的血清学检查常包括ANA、SMA、LKM-1等自身抗体，而ANA在多种自身免疫病中均呈不同程度的阳性率，是诊断AIH敏感度最高的标志性抗体［6，7］。ASMA是一种主要存在于狼疮性肝炎患者血清中的自身抗体，对1型AIH的诊断特异度优于 ANA［8］。另外，LKM-1、SLA/LP、p-ANCA 等抗体的测定有助于常规AIH自身抗体阴性患者的诊断［9-11］。本研究中两组患者AIH自身抗体阳性率和免疫学指标差异不明显，提示黄疸型AIH患者在参照AIH诊断积分系统进行诊断时有一定应用局限。

肝活组织检查对于AIH的诊断意义重大，典型的AIH组织主要病理学变化包括界面性肝炎、汇管区周围富含浆细胞的浸润、玫瑰花环形成［12］。本研究中黄疸组患者炎症分级和纤维化分期比非黄疸组严重，说明以黄疸为表现的AIH患者肝组织损伤较为严重。本研究中黄疸组胆管改变发生率明显高于非黄疸组，提示传统积分系统对于急性AIH的诊断敏感度不高。研究显示，肝小叶中央坏死与急性AIH患者的临床表现存在一定的相关性，能够反映肝脏的早期损伤［13］。本研究中黄疸组患者的肝小叶中央坏死程度较非黄疸组明显，提示肝小叶中央坏死为黄疸型AIH重要的组织表现之一。

临床上通常采用泼尼松龙和硫唑嘌呤治疗AIH，从而减少糖皮质激素的用量，避免诱发感染等不良反应的发生［14，15］。本研究中达到生物化学缓解的患者有43例，不完全缓解有13例，随访过程中非黄疸组患者的累积生物化学缓解率明显高于黄疸组，提示黄疸组患者对激素治疗反应较差。

综上所述，以黄疸为首发症状的急性AIH患者发生率较低，但肝组织损伤较为严重，治疗后缓解率较低，须结合临床特点、自身抗体、免疫球蛋白水平和组织学特点进行综合考虑，及时诊断并制定合适的治疗方案。

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(本文编辑:赖荣陶)