肥胖相关高血压的发病机制

芦 波 桂明泰 符德玉

肥胖相关高血压的发病机制

芦 波 桂明泰 符德玉

肥胖与高血压密切相关，是高血压的独立危险因素之一。肥胖相关高血压的发病有多种可能机制，包括瘦素通路改变、胰岛素抵抗、微血管功能紊乱、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统激活、中枢神经系统功能失调、肾脏损伤等。对肥胖相关高血压发病机制的研究有助于制定合理的治疗措施，以控制此类患者的血压水平，降低心脑血管事件发生率。

肥胖；高血压；瘦素；胰岛素抵抗；机制

目前，全球约有十亿人口超重或者肥胖。校正年龄后，高血压流行性的增加与体质量指数增高相关[1]，减重5%～10%就可以降低正常人的血压，或减少高血压肥胖个体降压药的用量[2]。低剂量减肥药托吡酯/芬特明复方制剂有较强的减重、降压作用。肥胖相关高血压是心血管疾病发展的主要危险因素之一，可增加难治性动脉高压风险。对肥胖相关高血压发病机制的研究，有助于开发和制定合理的治疗措施。目前肥胖相关高血压有多种可能机制。

1 肥胖相关高血压发病机制

1.1 瘦素通路改变

瘦素是脂肪因子中的一种肽类激素，可通过多种途径参与高血压和肥胖的病理过程。目前瘦素水平及其功能轴对肥胖相关高血压的影响尚存争议。

Kramer等[3]对正常血压的老年人随访4.4年发现，高水平瘦素与老年高血压发病独立相关。基础研究显示，大鼠侧脑室内静脉注射瘦素会出现肥胖相关表现，并可增高肾脏交感神经活性和血压[4]。生理状态下，瘦素可通过促进血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)导致血管舒张，同时又可激活交感神经系统引起血管收缩，以此维持血压平衡。在高热量饮食致肥胖的大鼠体内，血浆瘦素水平升高，内皮细胞不能被激活，NO释放被抑制，交感神经系统活性增强，最终导致血压升高。然而，也有研究发现，瘦素基因突变或瘦素受体功能缺失的啮齿类动物均出现严重肥胖，但通常没有高血压[5]。

高水平瘦素还可通过驱动阿片促黑素细胞皮质素原(proopiomelanocortin, POMC)/衍生肽/α黑素细胞刺激激素(αMSH)/交感神经系统通路，引起血压升高。POMC神经元突触到达室旁核和脑干的第二命令神经元，释放αMSH，激动黑皮质素3受体(MC3R)和黑皮质素4受体(MC4R)，刺激交感神经系统，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴。特异性敲除POMC神经元的瘦素受体可以完全阻断瘦素的升压效应[6]。应用药物阻断中枢神经系统中的MC3R和MC4R，可完全阻断瘦素的急性及慢性血压升高效应，抑制肾交感神经系统活性[7-8]。瘦素/POMC/MC4R通路对交感神经系统及血压的影响更大。POMC或MC4R发生突变的啮齿类动物或人类会出现早期病态肥胖和代谢综合征的多种特征，但并不增强交感神经系统活性或导致高血压[9]。而MC4R激动剂慢性分泌增多可导致人类及啮齿类动物血压升高[10]。

神经肽Y是主要由下丘脑分泌的促进食欲的神经肽。瘦素通过神经肽Y通路降低食欲，调节能量平衡。正常情况下，神经肽Y表达被高水平瘦素抑制，但在肥胖伴瘦素抵抗的患者中神经肽Y表达增多，超重或肥胖高血压患者体内神经肽Y水平高于体质量正常的高血压患者、超重或肥胖的非高血压者。神经肽Y可能通过激活交感神经系统参与肥胖相关高血压的发生[11]。

1.2 胰岛素抵抗

肥胖是胰岛素抵抗的危险因素[12]。高胰岛素血症与肥胖相关高血压的发生有关。对自发性高血压大鼠的研究发现，高血压发生前血管对胰岛素的反应性已经受损，这表明胰岛素抵抗是高血压发生的早期事件[13]。胰岛素抵抗时，血管内皮细胞胰岛素信号通路功能选择性受损，NO产生和释放减少，导致血管舒张功能紊乱和动脉僵硬，促进收缩性高血压的发生[14-15]。研究表明，高血糖及高胰岛素血症可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，通过增加血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)1型受体和AngⅡ2型受体，参与胰岛素抵抗患者高血压的发生、发展[16]。两者还可激活交感神经系统，使肾小管对钠的重吸收增加，心输出量增加，动脉对血管收缩物质的反应增强，最终导致高血压。

1.3 微血管功能紊乱

在肥胖相关高血压个体中，内脏血管周围脂肪组织的炎症和氧化应激与微血管内皮相互作用[17]，形成恶性循环，导致内皮功能紊乱和血管肥厚，微血管内皮依赖的血管扩张作用也因此受损，对胰岛素的反应减弱。微血管压力的增加导致血压升高，同时器官的血流量降低，加重了胰岛素抵抗。因此，微血管和血管周围脂肪组织炎症的调节性关联是肥胖相关高血压的发病机制之一。

1.4 RAAS和交感神经系统激活

肥胖的Zucker鼠对外源性AngⅡ的升压作用更加敏感，并且，在肥胖鼠中阻断RAAS后降压效应强于血浆肾素水平相当的正常鼠[18]。研究表明，脂肪组织是一个微型的肾素-血管紧张素系统[19]。在血管紧张素原表达仅限于脂肪组织的转基因鼠中，脂肪组织产生的血管紧张素原对局部和系统循环都有影响；在肥胖相关高血压大鼠的脂肪组织中，血管紧张素原主要参与脂肪细胞肥大，同时通过Ang Ⅱ引起高血压[20]。成熟脂肪细胞中的Ang Ⅱ还可以促进脂肪储存，并可通过磷脂酰肌醇3-激酶介导的清道夫受体转运，增加胆固醇的摄取，加重肥胖、高血压，促进心血管并发症的发生[21]。

肥胖个体的交感神经系统活性增强，同时血浆和尿去甲肾上腺水平升高，中心性肥胖者的交感神经系统活性高于外周性肥胖者，肥胖高血压患者更甚[22-23]。肥胖高血压人群中，肾上腺受体阻断药物或抑制自主神经的药物的降压效果强于体质量正常的高血压人群[24]。选择性肾脏去神经治疗可降低肥胖的难治性高血压患者的血压[25]。

胰岛素和瘦素介导的交感神经系统激活是肥胖患者稳定体质量、重获能量平衡的可能代偿机制，交感神经系统通过调节热量产生和加大能量消耗以维持上述平衡。慢性交感神经系统过度反应可降低胰岛素敏感性，形成恶性循环，引起代谢综合征和高血压。

1.5 中枢神经系统功能失调

慢性炎症反应是肥胖和高血压的共同特征。下丘脑功能失调导致IκB激酶-β(IKK-β)和核因子-κB(NF-κB)炎症信号通路改变，参与肥胖相关高血压的发病过程[26]。快速激活下丘脑中基部的NF-κB及其上游激活剂IKK-β可引起小鼠血压迅速升高，且与肥胖无关。功能缺失实验进一步显示，抑制下丘脑中基部NF-κB可对抗肥胖相关高血压，且与体质量无关，下丘脑POMC神经元是上述作用的重要基石。因此，肥胖相关高血压可能存在独立于肥胖之外的血压升高机制，对这一通路上下游分子的进一步研究有助于发现与体质量无关的肥胖相关高血压的治疗方法。

1.6 肾脏损伤

肾脏功能异常也可导致肥胖患者及肥胖动物模型高血压的发生[27]。肥胖增加肾小管对钠的重吸收，在血钠水平升高后，细胞外液容量增加，促进压力尿钠排泄曲线代偿性向高压方向移动[28]。血压和肾小球滤过率的增加抵消了增加的肾钠重吸收，因此尽管肾压力性排钠受损，机体仍能维持钠的平衡，代价就是血压升高。然而，慢性血压升高、血管扩张和肾小球高滤过、不适当的交感神经系统及RAAS激活、炎症和代谢紊乱最终又加重肾损伤，进一步破坏肾脏压力性排钠，加重高血压。此外，脂肪组织量、肾窦中脂肪的聚集和细胞外基质蓄积增加可挤压肾髓质，也对压力性尿钠排泄产生影响，加重高血压[29]。

1.7 免疫和炎症机制、遗传因素、脂肪传入反射

在肥胖相关高血压中，免疫介导的损伤可见于多种器官和组织，其中血管功能异常是高血压发生的病理基础，但其调节机制仍不清楚。遗传和环境因素相互作用也参与了肥胖相关高血压的发生机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和微小RNA调节。化学刺激介导的交感兴奋反射称为脂肪传入反射[30]，其主要的生理功能是增加交感传出，促进能量消耗和脂肪分解，以此保持体质量稳定和预防肥胖。脂肪传入反射参与交感神经系统活性和血压的调节，脂肪传入反射增强可增加血循环中肾素、AngⅡ、去甲肾上腺素水平[31]，参与肥胖相关高血压的发展。

2 结语

肥胖患者容易出现难治性高血压，尤其是伴有睡眠呼吸暂停综合征的人群。目前，盐皮质激素受体拮抗剂和肾去交感神经是控制难治性高血压及肥胖相关高血压的重要治疗方法[11，32]。肥胖相关的难治性高血压仍是医学界的一大难题，对机制的深入研究将有助于改善这一现状。

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(收稿：2014-07-29 修回：2014-12-04)

(本文编辑：梁英超)

高等学校博士学科点专项科研基金(20133107110011)

200437 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院心内科

符德玉，Email:fdy65@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.005