内皮祖细胞与高血压关系的研究进展

马晓聪，岳桂华，许明东，李建橡，邓学秋

（广西中医药大学，广西　南宁　530001）

综述

内皮祖细胞与高血压关系的研究进展

马晓聪，岳桂华，许明东，李建橡，邓学秋

（广西中医药大学，广西南宁530001）

内皮祖细胞；内皮功能；高血压；中医药；综述

原发性高血压是诱发中风、心肌梗死、充血性心力衰竭和动脉瘤破裂的危险因素，也是严重危害健康的心血管疾病之一。2013年世界健康日把高血压作为全球关注的重大公共卫生问题。高血压在全球范围内呈不断增长的趋势，在全球每年940万的死亡人数中，由高血压引起的占13%，同时高血压的致残率为7%［1］。而高血压与内皮功能障碍关系密切，内皮损伤与恢复关系对心血管事件的发病起到重要作用［2］。高血压导致内皮损伤，引起内皮功能障碍、血管壁重塑，这种血管重塑过程使外周阻力升高，对血管内皮的损伤进一步加重，构成恶性循环。内皮祖细胞是一种多能干细胞，是内皮细胞的前体，内皮祖细胞数量的下降及其功能（主要是参与出生后缺血组织的血管发生和血管损伤后的修复）受损是高血压发病的一个重要因素，这一因素已被相关研究证实［3］。因此，本文对近年来内皮祖细胞与高血压关系的研究进展作一综述。

1　内皮祖细胞概述

中胚层细胞分化成血管细胞和随后的内皮细胞分化被认为只发生在胚胎发育期。这一结论在1997年被Asahara等［4］推翻，他们发现从成人纯化的CD34阳性造血祖细胞可以分化成体外内皮细胞表型（endothelial progenitor cells，EPCs）。这些EPCs可以作为不同内皮细胞的标记物，还可以渗入到新生血管的缺血部位，内皮祖细胞是源自多个前体细胞的异质组，存在于骨髓的不同阶段，这些细胞从骨髓招募，在生理或病理因素刺激下，可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复，其特性是能被早期造血干细胞标记物CD34，CD133和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体2（KDR）表达，并且可以分化为细胞来显示经典的内皮细胞形态和特性，如血管性血友病的表达因子和血管内皮细胞钙黏蛋白。

2　血管内皮、内皮祖细胞的关系

血管内皮曾被人们认为是血液和血管壁之间单纯的选择性渗透屏障，目前，不单单认为血管内皮是一层半透性屏障，而更是一个具有调节血管张力和结构基础自我平衡的器官；血管内皮具有维持血管张力，参与管壁炎症修复，调节血管生长以及调控血小板聚集和凝血等功能；而血管内皮这些功能的障碍直接影响内皮祖细胞的数量和功能［5］。

3　EPCs与高血压发生发展的研究

高血压作为心血管疾病独立危险因素已被证实与内皮功能受损密切相关［2］，如高血压患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、高血压患者糖代谢功能紊乱亦可导致肾功能不全患者［6-7］内皮细胞的氧化还原信号。内皮氧化还原信号通过减少扩张物质的生物利用度影响血管的舒缩，如NO［8］。此外，内皮细胞中的氧化还原信号也可提示血管壁聚集了炎性细胞，细胞表型变为炎症表型。另外，它会长期地损害内皮的完整性。因此内皮功能障碍与高血压患者终末器官损害的发展亦有密切的关系，如动脉粥样硬化和肾功能衰竭［2，9］。

血管内皮功能障碍直接影响EPCs的数量和功能。有些研究分别表明高血压患者EPCs数量明显下降［10］；高血压患者体内EPCs的迁移能力明显降低［3］；高血压前期和高血压患者循环EPCs衰老不断加剧，但病因尚不清楚［11-12］；EPCs从骨髓释放减少与补体C3a水平升高密切相关，研究证实C3a水平的升高和循环EPCs的减少来对抗高血压［13］；进一步的研究表明，在患者抗高血压过程中，循环EPCs数量的下降与内皮依赖性血管舒张独立相关［14］。

4　常用抗高血压药物对EPCs影响的研究

常用抗高血压药物通过不同作用机制来实现血压的下降，临床上常用的药物如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、钙通道阻滞剂（CCBs）等都被证明具有调节内皮祖细胞数量和功能的作用。

4.1EPCs与ARBs的研究ARBs的主要作用机制是作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统起到降压效果，有些动物实验和临床研究已经探讨了ARBs对高血压内皮祖细胞数量和功能的影响。其中三项试验以自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）为模型，运用ARBs干预后发现能明显增加SHR EPCs的数量和改善EPCs功能［15-17］。在高血压的病理过程中，内皮损伤是由活性氧（ROS）及继发组织血管紧张素Ⅱ的增加所致。由于血管烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸［NAD（P）H］氧化酶是心血管系统ROS的主要来源，ARB类药物能显著抑制NAD（P）H氧化酶的主要成分。高血压患者内皮祖细胞数量和功能的改善与ARBs抑制氧化应激作用密切相关［15-17］。这些研究结果分别在临床试验上得到证实，在健康受试者和心血管病患者中观察到一个类似的EPCs数量增加和功能的改善［18-19］。有研究［18］报道，健康志愿者内皮祖细胞经分离培养后，通过替米沙坦干预发现其内皮祖细胞数量增加和功能的改善显著高于未接受干预者。而这些内皮祖细胞数量和功能的改善被特定的氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）抑制剂（GW9662）所抑制，这个研究表明替米沙坦诱导内皮祖细胞的增殖可能通过PPAR-γ依赖性通路而实现。亦有研究表明，替米沙坦是PPAR-γ的一种配体［20］。在一个临床双盲研究中，无高血压病史的冠心病患者连续4周接受80 mg替米沙坦治疗后其内皮祖细胞的数量显著高于安慰剂组［19］。这些CAD患者EPCs数量及功能的改善独立于替米沙坦的降压作用且各组之间无统计学差异。因此，ARB类药物可能通过多效性诱导改善内皮祖细胞的数量和功能。这些机制包括抑制NAD（P）H氧化酶和通过对PPAR-γ通路的刺激。

4.2EPCs与ACEI的研究ACEI治疗高血压和充血性心力衰竭是通过抑制血管紧张素转化酶，这是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一部分。通常，稳定型CAD和高血压患者通过ACEI治疗后其内皮祖细胞数量和功能具有积极改善的趋势［21-22］。CAD和高血压患者在接受雷米普利治疗1周后其内皮祖细胞数量和功能得到明显改善，治疗4周后这些改善进一步增强。缓激肽B2受体通路激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），并参与血管内皮祖细胞的形成，可能促进了雷米普利的作用。事实上，NO水平的增高是因缓激肽的激活所致。依那普利和佐芬普利之间的进一步比较表明，经过1～5年随访内皮祖细胞均增加［22］。另有研究报道，ACEI能激活人内皮细胞的NO的活性及降低其氧化应激作用［23］。佐芬普利能促进内皮NO的合成、减缓动脉粥样硬化的发展及降低ROS［24］。因此，ACEI促进EPCs数量增加和功能的改善是通过降低血管压力及作用于NO通路有关。

4.3EPCs与CCBs的研究CCBs是通过抑制L型电压门控钙通道来降低细胞内的钙水平达到降压作用。它通过作用于血管平滑肌诱导血管扩张来降低血压。两项初步研究表明，原发性高血压经过CCBs治疗后其内皮祖细胞的数量及功能具有显著的改善［25-26］。1级高血压患者经过硝苯地平治疗后其内皮祖细胞数量有着明显的增加［25］。这种改善可能是硝苯地平通过增加血管平滑肌细胞释放内皮生长因子所引起。这也表明硝苯地平改善内皮祖细胞是通过抵抗ROS介导的氧化应激和细胞凋亡。此外，硝苯地平改善血管内皮功能可能是由于促进了内皮祖细胞的增殖和形成所致。另外一种CCBs药物巴尼地平也被证明具有类似的内皮祖细胞改善作用［26］。

5　中医药对EPCs影响的研究

近年来一系列的研究表明，一些活血化瘀、益气补肾等中药对内皮祖细胞的数量和功能亦有不同程度的改善。有研究证实具有血管损伤修复作用的中药复方有很多，如活血化瘀古方血府逐瘀汤以及临床上应用广泛的丹红注射液等均能不同程度地促进EPCs迁移。亦有研究报道［27］，血府逐瘀汤通过NO途径动员骨髓中EPCs释放，参与血管新生，动员骨髓中EPCs迁移至外周血中，提高血循环中EPCs的数量；冠通方含药血清可促进体外培养的人外周血CEPCs扩增，并显著改善外周血CEPCs的黏附、迁移和增殖能力，增加CEPCs的数量并改善其功能［28］；不同浓度丹参注射液可以增加EPCs数量，促进EPCs增殖、迁移、黏附作用［29］；中药复方芪红合剂含药血清可明显促进体外培养的人外周血CEPCs增殖，且呈一定的量效、时效关系［30］。研究报道［31］，补阳还五汤能增加EPCs的数量，提高EPCs的增殖、迁移和黏附能力，并可能诱导晚期EPCs的分化；当归补血汤增加骨髓EPCs集落数及增殖力、黏附力、迁移力、成小管力［32］。大量的研究表明中医中药在促进内皮祖细胞的数量及功能方面均有较好的效果。

6　小结

目前研究多集中于内皮祖细胞对高血压病理生理的作用机制，尽管临床和动物实验已经表明内皮功能障碍和微血管病变与高血压的发病密切相关，但这些机制仍有待于进一步验证。另外，某些抗高血压药及中药能够增加循环EPCs数量和改善EPCs的功能，但是这些问题的研究毕竟是有限的，而且缺乏足够的临床随机对照试验。相信随着学者们不断的研究，将为日后高血压的早期诊断、预防和治疗提供更多的理论依据和新思路，降低由高血压导致的心血管危险事件的发生率。

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（编辑弓艳玲）

R255.3

A

2095-4441（2015）03-0060-04

2015-04-08

广西自然科学基金（编号：2013GXNSFAA019218）

马晓聪，在读硕士研究生，研究方向：中西医结合心血管疾病的临床与基础研究

岳桂华，E-mail：sdygh1969@163.com