肿瘤血管生成的SPECT分子显像研究进展

刘晓梅 张芳 黄建敏

·综述·

肿瘤血管生成的SPECT分子显像研究进展

刘晓梅 张芳 黄建敏

肿瘤血管生成与肿瘤生长、转移有着密切的关系。肿瘤血管生成被各种蛋白分子调控，其中包括血管内皮生长因子、αvβ3整合素、细胞外基质蛋白、前列腺特异性膜抗原等。它们已成为肿瘤血管生成分子影像及靶向治疗研究领域的重要分子靶点。研究并利用这些蛋白分子准确无创地评估肿瘤新生血管及肿瘤抗血管生成治疗效果的成像方法，已成为现代医学影像学的一个重要课题。

血管生成；血管内皮生长因子；αvβ3整合素；细胞外基质蛋白；前列腺特异性膜抗原；体层摄影术，发射型计算机，单光子

肿瘤血管生成在实体肿瘤的生长和转移等生物行为过程中起关键作用，而针对肿瘤新生血管的成像，对病变检测、肿瘤分级、预后判断、肿瘤药物的研发及有效性评价、用药剂量的个性化指导、疗效的监测等都有着重要的指导意义[1]。

当实体肿瘤直径＞2～3mm时，仅靠单纯的养分扩散已不再能满足组织养分的供给，缺氧即可诱发肿瘤血管生成，其过程是复杂多步骤的，且被生长因子、细胞受体、黏附分子等调节和控制[2-4]，如血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowth factor，VEGF）、αvβ3整合素受体、细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）蛋白、前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）等[5-6]。这些因子在实体肿瘤中高表达，将它们作为核医学分子显像的显像剂有着很好的应用前景。因此，本文将对肿瘤血管生成的SPECT分子显像的显像剂研究进行回顾性总结。

1 VEGF受体（vascular endothelial grow th factor receptor，VEGFR）SPECT显像

VEGF是一组由VEGF-A、VEGF-F及胎盘生长因子组成的家族，其中VEGF-A具有激活受体VEGFR-1和VEGFR-2的功能，在血管生成中起主要作用。VEGF-A基因可产生4个亚型：VEGF-121、VEGF-165、VEGF-189和VEGF-206[7]。

VEGFR主要有5种亚型，其中VEGFR-1与VEGFR-2是最重要的2个亚型， VEGFR-1与VEGFR-2相比，VEGFR-1与VEGF有很高的亲和力，但VEGFR-1被认为是个诱骗受体，其络氨酸激酶活性相对较低，VEGF-A唯一的信号是经过VEGFR-2传递的，表明VEGFR-2是促进血管生成的主要受体[8-9]。

VEGF的两个亚型VEGF-121和VEGF-165作为VEGFR SPECT显像的分子靶点的潜质被广泛研究。Yoshimoto等[10]将125I-VEGF-121和125I-VEGF-165作为显像剂在LS180肿瘤裸鼠中的分布进行研究，结果显示，125I-VEGF-165与125I-VEGF-121在肿瘤部位均有较高的摄取，并随着肿瘤体积增大浓聚增多。125I-VEGF-121肿瘤摄取和T/NT值要高于125I-VEGF-165。此项研究证实了125I-VEGF-121与125I-VEGF-165在肿瘤及转移病灶中有聚集，但同时在甲状腺及胃中也有较高的摄取，表明该类显像剂在体内不稳定，易脱碘。

除应用放射性核素碘标记VEGF亚型外，99Tcm和111In标记VEGF亚型也已被研究。Blankenberg等[11]先用99Tcm标记一种衔接蛋白，然后再与对接目标融合形成目标蛋白的方法进行标记。如利用人核糖核酸激酶I的109氨基酸（HuS）与15氨基酸（Hu-tag）片段的相互作用，充当衔接蛋白的作用，用放射性核素99Tcm标记，然后再与目标蛋白VEGF连接，即合成99Tcm-HuS/Hu-VEGF，将其作为显像剂用于小鼠肿瘤血管生成显像，结果发现，在乳腺癌4T1-luc肿瘤裸鼠上可见数毫米大小肿瘤组织显影。在同样的肿瘤模型中，利用肼基烟酰胺（hydrazine nicotinamide，HYNIC） 螯合的99Tcm-HYNIC-VEGF与99Tcm-HuS/Hu-VEGF具有相同的生物学分布，99Tcm-HYNIC-VEGF用于SPECT显像，在肿瘤区域显示出比较高的不均匀放射性浓聚。Blankenberg等[12]将对照组用99Tcm标记生物灭活的VEGF，与99Tcm-HYNIC-VEGF对比显示，肿瘤部位放射性浓聚减少75%，表明生物灭活的VEGF不与受体结合，从而证实了99Tcm-HYNIC-VEGF在肿瘤部位浓聚是因特异性地与VEGFR结合所致。

除了对VEGF本身进行标记，还可从基因水平改进VEGF及其受体的结构后进行标记。Chan等[13]利用VEGF-165融合一个多肽GGGGS3，多肽再连接到人转铁蛋白的氨基端小叶，即合成重组蛋白VEGF后再用111In进行标记，得到111In-hnTf-VEGF。将其作为显像剂进行SPECT显像，结果显示，其可浓聚在人恶性胶质母细胞瘤荷瘤裸鼠的肿瘤种植部位（6.7%ID/g,注射后72 h）。对照组的荷瘤裸鼠先注射100倍过量VEGF，使其与肿瘤部位VEGFR竞争结合后，再注射显像剂111In-hnTf-VEGF，其肿瘤种植部位摄取111In-hnTf-VEGF量减少15倍，表明此显像剂特异性聚集在肿瘤部位的VEGFR上。Qin等[14]用188Re标记VEGF-189，通过将VEGFR-2基因截断后转染至肿瘤细胞再进行标记，可使188Re-VEGE-189与VEGFR的亲和力增强，进而提高肿瘤部位的T/NT值。

以上研究都是通过放射性核素标记VEGF亚型，此外应用放射性核素标记抗VEGF抗体及其衍生物也有报道。贝伐单抗是抗VEGF-A单克隆抗体的人工化变体，针对所有的VEGF亚型，阻止它们与VEGFR-1和VEGFR-2相互作用。Nagengast等[15]研究证实，89Zr-贝伐单抗和111In-贝伐单抗可在人SKOV-3卵巢癌移植瘤裸鼠和人LS174T结肠癌种植裸鼠中进行特异性显像。同时，Nagengast等[16]用111In-贝伐单抗在结肠癌肝转移患者中进行显像，其中12例患者有9例可直观显像发现病灶。在进行核医学显像后，肝转移瘤被切除并进一步行免疫组化分析，通过原位杂交和利用酶联免疫吸附法证实，肿瘤提取物中有VEGF-A表达。在另一项临床前的研究中，用111In-贝伐单抗和111In-兰尼单抗在SKOV-3卵巢癌裸鼠中进行SPECT显像并进行对比，二者在肿瘤部位均有较高摄取，111In-贝伐单抗在肿瘤部位摄取要高于111In-兰尼单抗，但111In-兰尼单抗在注射后较早显像，更适合于监控治疗后VEGF表达的快速改变。

总之，用放射性核素125I、111In、99Tcm、188Re等标记VEGF亚型及抗VEGF-A单克隆抗体，如贝伐单抗、兰尼单抗等作为肿瘤血管生成的SPECT分子显像剂，都有着很好的应用前景。

2 αvβ3整合素受体SPECT显像

整合素（integrins）是细胞黏附分子家族中的一类生物大分子，是由亚基以非共价键结合而形成的跨膜异二聚体糖蛋白，广泛分布于细胞表面。迄今已发现18种不同的α亚单位和8种β亚单位，组成至少24种整合素，对细胞的黏附、增殖、分化、转移、凋亡起着重要的调控作用，其中αvβ3整合素在肿瘤血管生成过程中发挥着重要作用。αvβ3整合素受体，也被称为玻连蛋白受体，在活化的内皮细胞中高表达，在静止的内皮细胞中缺乏。同时，αvβ3整合素受体也在卵巢癌、成神经细胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤等各种类型肿瘤细胞膜上有表达。存在于活化的内皮细胞上的αvβ3整合素受体，可调节血管生成期间的细胞迁移和成活。存在于肿瘤细胞膜上的αvβ3整合素受体，可通过增强肿瘤细胞的侵袭和迁移而促进肿瘤转移。因此，鉴于肿瘤血管生成过程中αvβ3整合素受体的高表达和生物学作用，αvβ3整合素被认为适合成为肿瘤血管生成显像的靶分子[17]。

对于整合素αvβ3受体SPECT显像而言，构建分子探针常用的亲和元件主要有整合素αvβ3单克隆抗体，如DM101、LM609以及整合素αvβ3的配体，即为含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列的多肽。Haubner等[18]研究证实，含有RGD序列的配体与整合素α、β具有特异性的高亲和力，因此利用RGD与α、β整合素的特异性结合而设计的含有RGD的α、β整合素配体，作为SPECT显像的分子探针得到广泛的研究和应用。

用放射性核素标记αvβ3整合素配体，通过暴露的RGD的氨基酸部分与ECM蛋白（玻连蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、胶原蛋白）结合而进行显像。根据这些发现，Haubner等[19]设计了包含络氨酸残基的5个多肽，可被放射性碘化。其中两个多肽，将葡萄糖基糖氨基酸（SAA1）共轭到五肽中的赖氨酸的ε氨基上，将其糖化后再用放射性碘标记，然后在活体上进行研究，与无糖化的肽比较，结果显示：碘标糖肽，即123I-gluco-RGD，在肝脏中浓聚减少，而在血液中的含量增加，同时也增加了肿瘤的摄取和滞留。

van Hagen等[20]研究证实，在循环五肽（Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys）中的赖氨酸残端ε氨基端结合上DTPA，导致αvβ3整合素配体能被111In和放射性碘标记，放射性核素标记后的αvβ3整合素配体可特异地结合到αvβ3表达阳性的细胞表面。与DTPA结合后的多肽更具亲合力且可加速从肾中清除，而不与DTPA结合的放射性核素标记的多肽，主要经肝胆系统排泄。

Sivolapenko等[21]是第一个将人工合成RGD类似物（Arg-Gly-Asp-Ser-Cys-Arg-Gly-Asp-Ser-Tyr）在患者身上做肿瘤血管生成显像研究的。采用99Tcm标记多肽（Arg-Gly-Asp-Ser-Cys-Arg-Gly-Asp-Ser-Tgr）作为显像剂，对14例黑色素瘤患者静脉注射，剂量为185～1222MBq，3 h后进行显像，显像剂很快从血液中清除，主要经肾脏滤过和排泄（注射1 h后＞90%ID在肾脏和膀胱）。14例患者中共有22个肿瘤转移病灶，其中17个被发现。99Tcm标记RGD包含肽（NC100692）在局部缺血的模型中评估显示，在新生血管形成区域αvβ3高表达，表现高摄取[14]。该研究表明，在这些模型中，NC100692结合在血管生成区域的内皮细胞表达的αvβ3整合素受体上。随后，99Tcm-NC100692在病理证实的乳腺癌患者中显像阳性，20例恶性肿瘤患者测到19例，由此可知，99Tcm-NC100692能有效地探测恶性乳腺肿瘤[22]。Bach-Gansom等[23]将99Tcm-NC100692用于25例晚期癌症患者的研究中，其中包括15例肺癌、10例乳腺癌患者。在7例肝转移者中99Tcm-NC100692检测出1例，5例肺转移检测出4例[23]，17例骨转移检测出8例，1例脑转移也被检测到。由此作者推论，99Tcm-NC100692检测肝转移的敏感性较低，检测骨转移的敏感性较可疑，而检测乳腺癌和肺癌患者的肺和脑转移是可行的。

在另一项研究中，111In和99Tcm通过螯合剂DOTA和HYNIC标记二聚体RGD，作为肿瘤靶分子在OVCAR-3荷瘤裸鼠中显像，111In-DOTA-E-[c（RGDfK）]2作为显像剂，注射后2 h在肿瘤部位摄取峰值为7.5%ID/g；99Tcm-HYNIC-E-[c（RGDfK）]2作为显像剂，注射后1 h在肿瘤部位的摄取峰值为6.0%ID/g[24]。四聚体RGD类似物E{E[c（RGDfK）]2}2与DOTA共轭组成复合物使其呈现多价效应，111In直接标记，测定肿瘤表达的αvβ3整合素，结果显示，通过四聚体标记较二聚体标记改进了与肿瘤靶点的亲和力[24]。同样，二聚体较单一的RGD标记改进了与肿瘤靶点的亲和力。二聚体和四聚体通过谷氨基酸树将RGDfK偶联起来，用作SPECT的显像剂也已经被广泛地研究。所有的多聚体RGD显示，多聚化的RGD肽环加强了它们与整合素αvβ3的亲和力，同时也改进了肿瘤对放射性显像剂的摄取。但是也增加了显像剂在肾和肝中的摄取。RGDxK的四聚体和八聚体太复杂，临床应用受到限制，有文献报道，四聚体和八聚体更适合受体治疗[24]。

综上所述，有2个因素有助于增加多聚体RGD肽的αvβ3整合素亲和力：①αvβ3整合素同时与2个RGD结合；②局部较高的RGD浓度。为了获得瞬时整合素αvβ3的结合（多价），两个RGD序列已足够长且足够灵活，而四聚体或八聚体RGD蛋白多肽相对应二聚体也有不足之处，一是合成复杂，二是在非靶器官中浓聚也较高。在一个试图增加二聚体RGD蛋白多肽E[c（RGDfK）]2亲和力的研究中，Shi等[25]开发了一系列RGD二聚体环，包含三甘肽或聚乙二醇，用于增加2个RGD环间距离。在U87MG神经胶质瘤和MDA-MB-435乳腺癌异体移植小鼠的研究中，99Tcm-HYNIC-3PEG4-二聚体和99Tcm-HYNIC-3G3-二聚体在肿瘤部位的摄取相似于99Tcm-HYNIC-四聚体，提示改造后的二聚体环可增加αvβ3整合素的亲和力。而且，99Tcm-HYNIC-3PEG4-二聚体和99Tcm-HYNIC-3G3-二聚体在肝和肾中的摄取减少，是99Tcm-HYNIC-四聚体的50%。在随后的研究中，111In-DOTA-3PEG4-二聚体、111In-DTPA-3PEG4-二聚体和111In-DTPABn-3PEG4-二聚体被合成，在试管和活体中被比较研究发现，他们的亲和力分别是1.3±0.2、1.4±0.3和1.3±0.3 nmol/L。在异体移植U87MG神经胶质瘤小鼠中，3种显像剂在肿瘤部位都有较高的放射性摄取，并且肿瘤与本底比值（T/B）较高，可延续到注药4 h后。在这个时间点之后，由DTPA共轭的派生物与DOTA共轭的派生物相比，前者肿瘤部位的放射性清除较快且T/B值较低。Terry等[26]在对头颈部鳞癌患者的研究中证实，111In-RGD2可用于监测放射治疗后肿瘤生成血管的反应，并且可为临床提供一个好的工具来监测头颈部鳞状细胞癌开始放射治疗后的早期肿瘤生成血管的治疗反应，同时也可监测肿瘤抗血管生成治疗效果，如果治疗后肿瘤部位仍有111In-RGD2较高摄取，则表明整合素表达没有被改变。总之，可以说3PEG4-二聚体和3G3-二聚体更适合成为临床研究中肿瘤血管生成SPECT显像的靶分子。

3 ECM SPECT显像

在新形成的血管周围有倾向性表达的纤连蛋白、层粘连蛋白、腱生蛋白、Ⅳ型胶原。其中纤连蛋白的额外域B作为靶点进行肿瘤血管生成显像已经被研发。

纤连蛋白在ECM中是一个大的糖蛋白，纤连蛋白的额外域B是91个氨基酸序列，在小鼠、大鼠、人类中是相同的，嵌入到纤连蛋白分子中参与组织改建。纤连蛋白额外域B在肿瘤新生血管结构周围和有血管生成的其他组织中特异性表达，但在正常成熟组织中不被发现。噬菌体展示技术可将针对纤连蛋白额外域B的单链抗体即L19提取。人类单链抗体L19对纤连蛋白额外域B有亲和力。Demartis等[27]证实，123I-L19可选择性地浓聚在侵袭性肺癌及结肠癌肝转移患者的肿瘤部位。最近，Berndorff等[28]将氨基酸序列（Gly）3-Cys-Ala嵌入在L19的C端，使抗纤连蛋白额外域B单链抗体即AP39，可以用99Tcm标记。研究结果显示，99Tcm-L19在异体移植畸胎瘤裸鼠中靶向显像的可行性。随后，一系列不同的L19抗体模式被构建，包括二聚单链抗体、人二价免疫蛋白、完整人免疫球蛋白G等。

比较这些用放射性核素标记的不同的L19抗体模式，证实L19单列直插式最适合肿瘤ED-B表达的靶向显像。

4 PSM A SPECT显像

PSMA是一种在前列腺癌中过度表达的跨膜蛋白，111In标记抗PSMA抗体明显地浓聚在前列腺，这个抗体的制备经过美国食品与药品监督管理局验证可探测前列腺癌患者远处转移。但这个抗体与细胞内的PSAM表位拮抗，被认为是次优的免疫显像靶分子。PSMA在许多实体肿瘤的新生血管内皮中有表达，而在正常组织的内皮中不表达[29]。J591是一个单克隆抗体，可结合到PSMA胞外域的表位。从前的研究已经显示，J591浓聚在前列腺癌的转移部位。最近的研究证实，111In-J591检测腺癌新生血管系统的可行性，在黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌及肝脏、肾脏中都有111In-J591浓聚[30]。以上研究显示，PSMA可与肿瘤内皮细胞选择性地结合，111In-J591有潜力成为适合血管生成显像的靶分子。

Vallabhajosula等[31]研究发现，用99Tcm标记小分子PSMA抑制剂，可以较好地结合在异体移植的前列腺癌PSMA阳性表达肿瘤部位。将99Tcm-MIP-1404和99Tcm-MIP-1405分别在6名健康男性和6例诊断为前列腺癌转移患者中进行显像，结果显示，两种显像剂均可在血液中被快速清除，在唾液腺、泪腺、腮腺中可较持久的存留，1 h至2 h后肝脏和肾脏显像剂减少到可允许显像的程度。在前列腺癌患者中，两种显像剂在注射后1 h均可快速浓聚在受累的骨和淋巴结病灶上，且骨转移灶与全身骨显像相比有较好的相关性，但前者发现的骨转移灶多于骨显像，且能发现骨显像不能发现的受累的软组织，包括淋巴结。

5 结论

近年，SPECT显像剂的研发在非侵袭性肿瘤血管生成显像方面取得了很大进步，包括多肽、蛋白质、抗体等，此类显像剂除具有早期诊断肿瘤患者并进行临床分期外，同时也具有选择抗肿瘤血管生成药物治疗显像的潜能，并且此类显像剂也可用于评价抗肿瘤血管生成药物的疗效。

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Research advance onmolecular imaging of tumor angiogenesisw ith SPECT

Liu Xiaomei,Zhang Fang,Huang Jianmin.Department of Nuclear Medicine,the Third Hospital of HebeiMedical University, Shijiazhuang 050051,China

Liu Xiaomei,Email：ky121@163.com

Tumor Angiogenesis is one of the key requirements of tumor growth and metastasis. Tumour-induced angiogenesis is amultistep process that controlled by growth factors,cellular receptors and adhesionmolecules,such as vascular endothelial growth factor,αvβ3 integrin,extracellularmatrix proteins,prostate-specific membrane antige.They have become a common molecular targetwhich has a potential value in angiogenesismolecular imaging and therapy at present.It is an important subject of modernmedical imaging in developing a new imagingmethod which can accurate noninvasive assessment of tumorangiogenesisand tumoranti-angiogenesis therapy effect.

Angiogenesis；Vascular endothelial growth factor；αvβ3 integrin;Extracellular matrix proteins；Prostate-specificmembraneantige；Tomography，emission-computed，single photon

2014-10-27）

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2015.02.015

050051石家庄，河北医科大学第三医院核医学科

刘晓梅（Email：ky121@163.com）