对2型糖尿病患者相关脑损害的MRI研究进展

刘文，刘晟，王维，刘华生

中南大学附属湘雅三医院放射科，长沙 4100132

随着人口老龄化的增长，社会肥胖趋势的增加，糖尿病发病也呈持续增长，目前全世界糖尿患者口已超过3.82亿，预计到2030年，世界成人糖尿病患病率将增长到4.39亿[1]，其中2型糖尿病的发病率约为糖尿病发病总数的90%～95%。2型糖尿病可引起全身多器官病变，包括末期肾病、视网膜病变以及心血管疾病等，近年研究还显示，糖尿病会引起认知功能、脑结构及神经生理异常[2-6]，即所谓的“糖尿病脑病”。磁共振技术的发展和应用推动了对糖尿病脑病神经生理机制的研究。本文将对磁共振技术在2型糖尿病中枢神经系统损害方面的应用进行综述。

1 2型糖尿病与认知障碍

Miles等[7]于1922年首次报道了糖尿病与认知功能障碍的关系。他们发现，糖尿病患者的记忆、算术能力及复合神经运动速度都较对照组差。自此以后，2型糖尿病与认知功能的关系受到越来越多的关注，“糖尿病相关认知功能障碍”作为糖尿病又一种长期并发症的概念逐渐形成。据流行病学数据统计，与一般人群相比，2型糖尿病患者发生轻度认知损害的风险高1.4～1.8倍，发生痴呆的风险高1.5～2.5倍[8]。

2型糖尿病所影响的认知方面主要包括：记忆功能、信息处理速度、注意力和执行功能[3,9-11]。血糖控制情况、糖尿病病程、微血管并发症如糖尿病视网膜病变及周围神经病变等都是2型糖尿病患者认知功能异常的重要危险因素。Roy等[12]研究表明，2型糖尿病患者认知功能损伤与糖化血红蛋白水平呈轻度负相关性，与病程呈中度负相关性。这些认知功能损害对患者的日常生活会产生不同程度的影响。Sinclair等[13]发现MMSE测试得分低于23的受试者自理及日常生活能力变差，他们的护理需求和住院率比对照组增高。Gregg等[14]发现2型糖尿病患者会出现行走速度减慢、平衡感变差甚至跌倒。但是，糖尿病脑病的具体发病机制目前还不明确。

2 2型糖尿病脑影像学异常

神经影像学技术，尤其磁共振成像技术的发展突破了传统上大脑研究需借助动物模型、尸体解剖、外科手术或对大脑表面活动的记录的难题，具有简单、客观且无创的特点，为活体神经精神疾病的诊断及治疗开辟了新的思路。目前关于2型糖尿病患者的脑结构及脑功能磁共振研究越来越多。

2.1 结构影像学

2.1.1 脑萎缩

脑萎缩是指在无创伤或脑梗等特殊脑局部损伤的情况下出现脑体积减小，表现为全脑和(或)局部脑萎缩、皮层和(或)皮层下脑萎缩。脑萎缩的评估方式很多，最早采用的是视觉分级，它对操作者依赖型较大，可重复性差。相比之下，自动分割法则进步很多，它包括基于体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)、概率性组织分类以及基于表面的分割方式，它们客观、定量测定脑结构的萎缩情况，因此，准确率方面明显改善。但是，无论采用何种评估方式，都有大量研究表明2型糖尿病患者全脑容积减小，皮层厚度变薄、脑脊液容积增大，而且随着病龄延长，糖尿病患者脑萎缩速率可达生理退变萎缩率的3倍左右[15-19]。这可能与糖尿病患者在高血糖状态下大脑内β淀粉样蛋白沉积、氧化应激以及慢性炎症反应等导致神经细胞坏死、调亡等有关。然而，相比于全脑萎缩，局部脑萎缩更受研究者的重视。研究显示，2型糖尿病容易累及颞叶内侧结构，引起海马及杏仁体异常萎缩[4,15,20]。这与阿尔茨海默病存在一些相似之处，也可能正是2型糖尿病患者易向痴呆转化的神经机制之一。

2.1.2 脑白质高信号

脑白质病变一般以侧脑室周围和大脑半球深部白质、基底节区最常见，幕下脑区较少见，表现为双侧对称性分布的T2WI高信号。白质高信号是2型糖尿病对脑结构的影响中较受争议的一个指标。Kooistra等[17]研究表明2型糖尿病与白质高信号的程度有一定的关系。Van等[21]研究显示2型糖尿病患者脑内白质病变程度较对照组更明显。Jongen等[22]发现，与同年龄、性别、受教育程度的正常对照组相比，2型糖尿病患者脑白质高信号体积更大。这些结果都提示2型糖尿病可能与脑白质病变有关，高血糖通过引起皮层下微血管病变及血流动力学改变[23]，导致脑白质纤维缺血变性及脱髓鞘病变等，最后出现脑白质疏松或白质高信号。但是，由于2型糖尿病常常伴随多种代谢及血管性危险因素，如胰岛素抵抗、高血压、肥胖等，这些因素也被证实与白质病变有关，2型糖尿病与脑白质高信号的关系一直备受争议。部分研究认为脑白质高信号量与2型糖尿病不存在独立关系，他们更可能是糖尿病与其他心血管危险因素共同的结果[24-25]。而且，白质高信号也是老龄化脑改变的重要特点，60岁以上健康人群中大部分存在白质高信号。虽然越来越多的研究表示，2型糖尿病通过促进这种脑老化作用，使增龄导致的脑白质病变及认知功能障碍增速，但糖尿病在这过程中具体存在的病理学机制，仍是这方面将来研究的目标之一。

2.2 功能影像学

在糖尿病尚未引起大脑明显形态学改变前，常规MRI 检查对糖尿病相关脑损害的诊断及评估价值比较有限，而功能磁共振成像(functional magenetic resonance imaging，fMRI)新技术能早期发现和定量评价糖尿病患者脑微结构和功能性改变，目前应用最多的主要包括弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、静息态功能磁共振成像(rest-functional magenetic resonance imaging，rfMRI)及磁共振波谱成像(magnetic resonance spectrum， MRS)，它们能对大脑白质纤维完整性、整体或局部脑活动及代谢情况进行评价。

2.2.1 DTI

DTI是一种以水分子三维高斯弥散为基础、用于评估白质微结构完整性的高新技术 。它可以弥补白质高信号对白质病变评价的非特异性和不敏感性，可以发现常规MRI难以发现的微结构异常，提高对早期病变的检出率。DTI分析常用的弥散参数有平均弥散率(MD)、横向弥散系数(TD)、径向弥散系数(AD)以及分数各向异性(FA)。正常情况下，水分子在各个方向的运动是一致的，即各向同性弥散。相反，在病理状态下，如细胞膜、神经纤维或髓鞘异常，水分子在某个方向的弥散会比其他方向强，也就是各向异性弥散。

国内外有关2型糖尿病脑部DTI研究表明，2型糖尿病患者存在一个或多个脑区部分各向异性值减低，尤其以额叶值减低明显。Falvey等[5]对85位老年糖尿病患者和222位正常老年对照者行脑部微结构DTI分析，发现糖尿病患者全脑白质FA值减小，海马、前额叶背外侧皮层、左侧后扣带回和右侧壳核的MD值增大。Reijmer等[26]通过白质纤维束示踪成像对白质脑网络进行重建，再结合图论分析的方法对这些网络的效能进行定量分析，发现2型糖尿病患者局部和全脑网络较年龄、性别和受教育程度相匹配的正常对照组有显著改变，而且这些脑网络改变与信息处理速度减慢相关。Hsu等[6]对40名还未出现认知功能异常的2型糖尿患者和97位正常人进行基于体素的DTI研究，两组受试者年龄、性别和白质高信号情况都相匹配，他们发现，相对于对照组，糖尿病患者全脑MD值显著增高以及双额叶白质FA值显著下降，且MD增高与病程呈正相关，提示2型糖尿病对脑白质微结构完整性有影响，这可能部分解释了那些常规影像学无异常的糖尿病患者认知功能损伤的生物学机制。

2.2.2 rfMRI

rfMRI近年在各种神经精神疾病病因学领域的应用越来越广泛，尤其是在功能连接、低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(ReHo)3方面。

2.2.2 .1 功能连接

功能连接是指空间上距离较远的神经生理活动的时间相关性，它可以评估不同脑区间信息的传递和交流。目前，关于2型糖尿病脑功能连接的研究还不多。他们发现糖尿病会引起双侧大量脑区功能连接下降，尤其在海马和默认模式网络区域。默认模式网络包括内侧颞叶、后扣带回、前扣带回、内侧额叶以及顶下小叶，生理情况下，默认模式网络在静息态时保持持续激活状态。Musen等[27]发现2型糖尿病患者默认模式网络的功能连接减弱，且这种功能连接的减弱与糖化血红蛋白水平升高有关。Zhou等[28]研究发现2型糖尿病患者双侧海马与广泛脑区间功能连接减弱，且随着胰岛素抵抗增加而更明显。Hoogenboom等[29]研究表明2型糖尿病患者后扣带回与左侧梭状回及额中回间的功能连接减弱。虽然一些研究也发现存在功能连接增强的区域，但这并不矛盾。它可能表示被试者还处于脑损害早期，一些脑区由于代偿机制，出现脑网络的功能重建，或者也可能是抑制性中间神经元的丢失，导致了功能连接的增强。不过，大脑功能连接分析主要探讨的是两个区域间的异常，难以明确具体异常脑区，也无法掌握整个大脑的自发神经活动情况。

2.2.2 .2 ALFF和ReHo

与功能连接以区域间变化为研究重点不同，ALFF和ReHo是分析整个大脑静息态功能磁共振信号的特征[30]，它们可以评价具体脑区功能改变以及局部活动幅度和生理状态。ALFF检测单个体素水平的神经活动强度，反映神经元自发性活动特点；而ReHo是检测特定体素与其邻居体素神经活动的一致性。An等[31]研究表明，在评价局部异常方面，ReHo比ALFF方式更敏感，但是在评价局部自发性活动方面，ALFF又对ReHo进行补充。因此，二者的结合能更好地反映脑功能的活动情况。Xia等[32]研究显示2型糖尿病患者双侧颞中回、左侧梭状回、左侧枕叶内侧、右侧顶下小叶的ALFF值较对照组被试显著减小，且糖化血红蛋白水平和连线测试量表得分与颞中回ALFF值减小呈负相关，C肽水平和胰岛β细胞功能与颞中回ALFF值呈正相关性，提示颞中回ALFF异常对2型糖尿病相关认知功能损害有重要作用。Ying等[33]研究表明，同年龄、性别及受教育水平匹配的健康对照组相比，脑结构影像无显著异常的2型糖尿病患者枕叶和中央后回的ALFF和ReHo值显著减小，而且，其认知功能减退与楔状叶和舌回自发性神经活动降低有关。Liu等[34]通过ReHo和fALFF的研究，发现2型糖尿病伴轻度认知功能障碍患者双侧扣带前部、额上回、左侧枕中回、右侧舌回及双侧颞下回等脑区功能活动异常，且糖化血红蛋白水平与扣带回前部fALFF值、蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)与左侧颞下回fALFF值变化紧密关联。由此推断，2型糖尿病患者确实存在大脑生理状态和脑功能活动异常，fMRI对2型糖尿病相关认知损害的神经生理基础研究有重要价值。

2.2.3 MRS

MRS是目前惟一能在活体组织中检测脑代谢物和神经递质磁化峰值的一种无创成像技术，能发现其他影像技术不能发现的脑损害及异常。脑部磁共振波谱分析的代谢产物主要包括：N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)和肌醇。生理情况下，NAA只存在于神经元及其轴突内，NAA峰降低表示神经元功能异常，胆碱与细胞膜代谢和髓磷脂形成有关，肌醇是神经胶质细胞的标志物，肌酸主要与细胞能量代谢有关。肌酸的含量一般比较稳定，通常作为衡量其他几种物质变化的内标准。

糖尿病会引起神经元细胞的代谢异常。既往研究显示，糖尿病受试者常表现NAA/Cr比值减小，而Cho/Cr比值变化复杂。Biessels等[35]关于糖尿病老鼠模型实验表明糖尿病鼠NAA/Cr值和NAA/Cho值都减小，但Cho/Cr值没有显著变化。Sinha等[36]通过单体素H1-MRS研究表明，相对于正常对照，2型糖尿病患者右侧额叶及顶-枕区域NAA浓度减低，Cr、Cho及肌醇浓度无明显变化。Lin等[37]研究表明2型糖尿病患者豆状核NAA/Cr值减小，Cho/Cr值增大。还有研究显示不同的脑区，Cho/Cr值变化也不同[38-39]。据笔者所知，NAA与神经元损害有关，Cho与神经胶质增殖有关，所以NAA和Cho波峰的变化可能表示2型糖尿病患者相关神经损害及增殖情况，这也提示MRS可能为2型糖尿病相关认知功能障碍机制的研究开辟了一种新思维。

3 小结

2型糖尿病会引起认知功能下降，使痴呆的患病风险增高。磁共振技术的发展为糖尿病相关认知功能障碍的生物学机制的探究开辟了新的思路。2型糖尿病脑结构及功能影像学异常可能对理解糖尿病脑病的发病机理有重要意义，但目前对它的了解仍只是初级阶段，糖尿病脑病的发病机制及影响因素复杂，将来还需要更多这方面的努力和探究，以实现对其更好的临床诊治及预防。

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