尿多酸肽注射液的临床研究进展

2015-03-19王淑梅

河北医药 2015年18期

王淑梅

尿多酸肽注射液的临床研究进展

王淑梅

尿多酸肽;作用机制;研究进展

尿多酸肽注射液，商品名“喜滴可”，是中美合资合肥永生制药有限公司开发研制，属国家西药一类新药。于2004年12月，通过SFDA审核批准上市。尿多酸肽注射液是从男性新鲜尿液中经酸化、吸附、洗脱、真空干燥等过程提取的多种有机酸和多种分子量在6 000 D以下的多肽组成的无菌水溶液，主要成分有马尿酸、苯乙酰谷氨酰胺、4-羟基苯乙酸、5-羟基吲哚乙酸和多肽等。尿多酸肽与化疗药物联合应用，可用于晚期乳腺癌、非小细胞肺癌的辅助治疗。近些年来，通过不断对尿多酸肽的药理及临床应用研究，发现其抗肿瘤作用广泛，不良反应小等特点，本文将其作用机制及目前临床研究进展综述如下。

1 作用机制

1.1 诱导细胞分化癌细胞是一种变异细胞，在其分裂与分化过程中发生了差错，所以具有无限生长，转化和转移的特点，留在分裂周期运转不息不能进入终末分化，因此，有些学者认为细胞分化被阻断是癌症的最中心问题，而目前诱导分化治疗已经成为肿瘤化疗的一个新的领域［1］。尿多酸肽作为细胞诱导分化剂，是通过直接作用于肿瘤细胞异常甲基转移复合酶，发挥诱导多种肿瘤细胞凋亡和分化的作用。经研究表明发挥诱导分化作用的成分为尿多酸肽提纯出来的红色物质尿赤素，它是tRNA甲基转移酶的抑制剂，而且其抑制作用是在不影响癌细胞生长的低剂量便可协同促进癌细胞的终末分化［2］。

1.2 诱导细胞凋亡细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是正常的生理过程，也是抗肿瘤药物的一种作用机制。尿多酸肽加入骨髓增生异常综合征(MDS)，白血病和淋巴瘤细胞株以及MDS原代细胞和正常人骨髓单个核细胞后，MTT法研究结果显示尿多酸肽可在体外抑制MDS细胞株、白血病、淋巴肿瘤细胞株及MDS原代细胞株的生长，但不影响正常人骨髓单个核细胞的生长，其作用机制主要为通过影响PI3K/Akt/NF-κB生存信号通路发挥靶向作用而诱导细胞凋亡［3］。

蔡安明等［4］通过细胞计数法，RT-PCR，流式细胞术，DNA Ladder实验等方法研究表明尿多酸肽通过降低凋亡抑制蛋白家族的新成员survivin基因表达的途径从而达到促进急性早幼粒细胞白血病细胞株和耐药全反式维甲酸细胞株细胞凋亡的目的。

1.3 逆转细胞耐药多药耐药(MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对其他多种抗肿瘤药物产生交叉耐药的现象，也是多数药物治疗失败的原因。有学者认为肿瘤细胞发生耐药性与DNA甲基化状态可能相关［5］，廖明徵等［2］已经证实尿多酸肽可直接作用于肿瘤细胞异常甲基转移酶，可以认为尿多酸肽是通过这种机制，诱导细胞凋亡并逆转肿瘤细胞的耐药性。在体外研究中，徐建业等［6］将尿多酸肽与敏感细胞KBV和耐长春新碱细胞株KBV200进行研究。采用MTT法、形态学、生化学及流式细胞术法分析尿多酸肽对于细胞的存活率及凋亡率，尿多酸肽与长春新碱联合可明显提高长春新碱对KBV200的细胞毒性作用，结果表明尿多酸肽可以增加耐药肿瘤细胞对于抗肿瘤药物的敏感性，逆转肿瘤细胞耐药。

2 用法用量

尿多酸肽注射液与化疗联合应用，每次300 ml(含马尿酸900 mg、苯乙酰谷氨酰胺1 050 mg、4-羟基苯乙酸 150 mg、5-羟基吲哚乙酸 30 mg和多肽450 mg)，每天1次，于化疗前7 d开始给药，于化疗的当天停用本品，共2～3周期。孕妇及哺乳期、老年人、儿童用药安全性及用法用量目前尚不明确。应当注意身体极度衰竭的患者应慎用尿多酸肽注射液。

3 毒性和不良反应

尿多酸肽注射液作为非细胞毒性抗肿瘤药物，对肿瘤细胞具有靶向作用，毒性等相对于其他化疗药物小。在尿多酸肽注射液Ⅰ期临床耐受性研究中，外周静脉给药连用5 d，不良反应主要为静脉炎，发生率为94%，其次为胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻等，大部分为轻中度程度。采用将尿多酸肽注射液锁骨下静脉置管给药28 d，没有静脉炎发生，无化疗药物所引起的严重胃肠道和严重骨髓抑制等不良反应。随后的Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，其毒副作用亦轻微，主要为头痛，重要脏器心、肝、肾等未造成毒副作用［7］。

4 临床研究进展

4.1 尿多酸肽对肺癌的临床研究肺癌按组织病理学分类分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两种，而NSCLC占肺癌的85%左右。对于肺癌的治疗主要包括手术，放疗，化疗，生物免疫，靶向治疗等。而化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌患者需要接受化疗治疗，但化疗带来的不良反应也是导致患者化疗失败的主要原因。尿多酸肽作为非细胞毒抗肿瘤制剂用于肺癌的辅助治疗，可减少化疗后的不良反应［8］。

鉴于尿多酸肽注射液治疗25例晚期癌症患者Ⅱ期临床试验，采用不分组尿多酸肽注射液300 ml静脉滴注与锁骨下静脉穿刺给药，每天1次，连续用药4～8周。入组患者中可评价疗效的患者分别为原发性肝癌7例、肺癌3例、大肠癌4例、食管癌2例、脑胶质瘤3例、胃癌2例，胰腺癌3例。通过实体瘤的疗效观察，生活质量的测定及毒副作用的评定，呈现出尿多酸肽注射液具有一定的抗肿瘤作用，可显著改善患者生活质量，且毒副作用轻微［9］。

在Ⅱ期临床试验研究完成的基础上，大连医科大学附属二院开展了尿多酸肽联合化疗治疗晚期肿瘤Ⅲ期临床研究。根据入选标准，选定53例患者作为研究对象，试验组与对照组采用统一随机法，试验组非小细胞肺癌32例，乳腺癌12例，原发性肝癌1例;对照组非小细胞肺癌2例，乳腺癌6例。试验组采用尿多酸肽注射液300 ml锁骨下深静脉置管给药联合不同的化疗方案，1次/d，化疗前连续用药7 d，再与化疗联合应用2～3周。对照组采用与试验组单药相同的化疗方案治疗。通过观察指标显示尿多酸肽联合化疗药物可以提高化疗药物的治疗效果，患者的生活质量明显改善，而且毒副作用并未增加［10］。

2009年1月至2011年2月复旦大学附属肿瘤医院闵行分院化疗科应用尿多酸肽联合化疗治疗晚期复治的非小细胞肺癌患者，对67例患者进行随机分组:治疗组(35例)，采用尿多酸肽与非小细胞肺癌常用药物(包括紫杉类、铂类、盖诺、泽菲、培美曲赛);对照组(32例)，为单纯化疗组，化疗药物与治疗组相同。研究结果显示治疗组对肿瘤控制率为60%，对照组对肿瘤控制率为37.5%，两者差异有统计学意义(P＜0.05)，表明尿多酸肽联合化疗药物对晚期复治NSCLC疗效确定，且不良反应轻微，患者可以耐受［11］。

4.2 乳腺癌在尿多酸肽治疗乳腺癌Ⅱ期临床试验研究中，采用尿多酸肽注射液单药300 ml锁骨下深静脉置管点滴给药治疗乳腺癌患者。根据入组标准，入组患者为17例，通过完成与肿瘤疗效有关的影像学检查的，除2例因故未能统计疗效外15例患者中缓解(PR)2例，好转(MR)1例，稳定(SD)6例，部分进展(PD)6例，缓解率为13.33%，好转率为20%，研究结果显示尿多酸肽注射液对乳腺癌的治疗有一定的效果，且患者的生活质量有效改善率为50%，显著提高患了者的生活质量［12］，毒副作用主要为消化道反应。在上述Ⅲ期临床研究中，也表明尿多酸肽对乳腺癌患者有一定的治疗效果。

随后，多位学者对于尿多酸肽与乳腺癌细胞株的作用进行体外研究。郭小泉等［13］将尿多酸肽与乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-231一起进行体外培养，通过观察尿多酸肽对乳腺癌细胞株生长曲线方面的影响，显示结果表明尿多酸肽可以抑制乳腺癌细胞株的生长和增殖的能力。其还可诱导乳腺癌细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达，乳腺癌细胞ICAM-1被诱导可以增加其对杀伤细胞作用的敏感性，此研究为尿多酸肽治疗乳腺癌提供了有力的实验依据。郑伟等［14］通过尿多酸肽对乳腺癌细胞株的生长、增殖及对凋亡抑制因子(bcl-2)的等影响的研究，结果表明尿多酸肽可诱导乳腺癌细胞的凋亡，减少乳腺癌细胞bcl-2的表达。

4.3 肝癌尿多酸肽注射液的Ⅱ期、Ⅲ期的临床试验研究均证实对于肝癌患者的治疗有一定的效果，尤其Ⅲ期的临床试验研究对肝癌的患者的有效率达到了14.29%。

李湛君等［15］公布尿多酸肽对肝癌细胞 Smmu 7721在体内体外的实验研究，体外研究:尿多酸肽注射液与肝癌细胞Smmu 7721共同培养，利用MTT法测定尿多酸肽注射液对于细胞的抑制作用，结果显示尿多酸肽注射液对于肝癌细胞Smmu7221有明显的抑制作用，并呈现出量效关系;体内研究:采用体内肿瘤试验的方法，将肝癌细胞Smmu 7721皮下接种于裸鼠背部，选用接种成功的裸鼠随机分组，阳性组注射环磷酰胺，对照组注射0.9%氯化钠溶液，试验组为尿多酸肽注射液，根据肿瘤重量，计算抑瘤率，得出结果为尿多酸肽注射液剂量在1 000～2 000 mg/kg时与对照组的差异存在显著性差异，具有明显抑制肿瘤的作用。

2002年，尿多酸肽注射液治疗15例晚期肝癌患者的临床观察中，尿多酸肽注射液治疗4周，PR 1例，SD 12例，PD 2例，无1例完全好转(CR)，在研究中发现肝癌晚期患者出现肝功能明显减退症状，尿多酸肽药可使患者肝功能好转，生活质量明显改善，且不良反应轻微。尿多酸肽注射液为无法进行化疗的患者提供了新的希望［16］。

4.4 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征(MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，为难治性血液病。在体外研究中，尿多酸肽注射液对于MDS细胞株有明显的诱导凋亡的作用。2005年5月启动了多中心临床试验评价尿多酸肽治疗骨髓增殖异常综合征研究，25家医院共入组患者126例，有效病历117例，总的有效率为76.9%，其中，CR为4.3%，PR为18.8%。绝大多数的患者可以耐受尿多酸肽注射液的治疗。而且药物造成的不良反应轻微，主要是胃肠道反应，如恶心(23.7%)，呕吐(7.7%)，静脉炎和肢体疼痛(7.7%)。研究结果显示，尿多酸肽注射液治疗MDS疗效确定，安全性好，值得临床工作者推广应用［17］。

4.5 其他疾病治疗尿多酸肽对于多种肿瘤细胞具有诱导凋亡的作用。多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，目前仍是一种不可治愈的疾病。叶宝东等［18］研究尿多酸肽注射液可抑制多发性骨髓瘤细胞株RPMI8226的细胞增殖，并且通过细胞死亡的受体诱导细胞凋亡。

王红艳等［19］将尿多酸肽注射液加入人胶质瘤细胞SWO-38后，可使SWO-38细胞增殖及集落的形成均呈现明显的抑制。在裸鼠的抑瘤试验中，给予尿多酸肽治疗后，肿瘤细胞的生长速度减慢，试验组的肿瘤细胞体积小于对照组(P＜0.05)，结果显示尿多酸肽对人胶质瘤细胞SWO-38细胞有一定的抑瘤作用。

目前为止笔者所见，尿多酸肽治疗白血病的研究很少，仅有体外研究，研究的结果表明其可抑制慢性髓性白血病(CML)K562细胞的增值，促进K562细胞凋亡［20］。

体外研究试验为临床应用提供新的思路，为尿多酸肽注射液可以广泛应用于抗肿瘤领域提供基础。

随着人们对肿瘤的不断认识，随着医药事业研究的不断发展，对于恶性肿瘤的药物治疗也迈入了新的台阶，寻找选择性好，毒副作用小的药物一直都是医药学工作者的目标，近些年细胞分化诱导剂对于肿瘤治疗日益得到学者们的重视。

尿多酸肽注射液作为中国自主研发的一种新型细胞分化诱导剂，应用前景广泛，属于非细胞毒性药物，可诱导肿瘤细胞分化及凋亡，逆转肿瘤细胞耐药。大量的临床研究证明，无论是联合化疗还是单药治疗肺癌、乳腺癌、肝癌和MDS均有一定的疗效。并且与传统的化疗药物相比，尿多酸肽注射液耐受性好，毒性小，最常见的不良反应为静脉炎，但改为深静脉给药，发生率极大降低，患者的依从性好较少因为不能耐受而停药，还能够改善患者的生活质量。

目前为止，尿多酸肽注射液在体内药物代谢动力学方面的研究欠缺，还不能完全指导临床个体化给药，而且对于特殊人群用药安全性方面的的问题也没有明确，如何能够提高药物稳定性，是否可以通过改变剂型使患者使用更方便等问题仍然需要药学工作者和医学工作者共同努力去完善，只有不断的充实各项研究尿多酸肽注射液才会有更广阔的应用前景。

1 Potter VR.Phenotypic diversity in experimental hepatoma-concept of partially blocked ontogeny.Br J Cancer，1978，38:1.

2 廖明徽，廖冰费.甲基转移酶抑制剂作为肿瘤诱导分化疗法的优良分化帮助剂.中国肿瘤，2002，11:166-168.

3 黄健.尿多酸肽抗骨髓增生异常综合征(MDS)作用及其机制的实验研究.浙江大学研究生学院，2008.

4 蔡安明，万海英，周宏.尿多酸肽对急性早幼粒细胞白血病细胞系.同济大学学报:(医学版)，2010，31:40-43.

5 Liau MC，Long Y，Liau CP，et al.Prevention of drug induced DNA hypermethylation by antieopaston compoemts.Int J Exp Clin Chemother，1992，5:19-27.

6 徐建业，周琦，卢萍.细胞分化剂对肿瘤细胞凋亡的诱导与耐药性逆转.中华内科杂志，2000，39:37-39.

7 李青，冯奉仪，董梅，等.尿多酸肽注射液Ⅰ期临床耐受性研究.中国新药杂志，2002，11:561-563.

8 王红兵，王亚丽，刘德生，等.尿多酸肽对人肺腺癌A549细胞的作用及人肺腺癌A549细胞株E-cadherin基因甲基化的研究.实用癌症杂志，2010，25:445-452.

9 张阳，赵金波.尿多酸肽治疗25例晚期癌症患者Ⅱ期临床观察.中国肿瘤，2002，11:673-675.

10 赵金波，张阳，杨小燕，等.尿多酸肽联合化疗治疗晚期肿瘤Ⅲ期临床研究.肿瘤学杂志，2004，10:125-126.

11 郑鸿，陶莉，肖谜.CDA-Ⅱ联合化疗治疗晚期复治非小细胞肺癌的临床观察.中国癌症杂志，2012，22:873-875.

12 孟志强，黄雯霞，王振玖.尿多酸肽治疗乳腺癌Ⅱ期临床研究.中国肿瘤，2002，11:113-114.