鼻咽癌足量放疗后局部残存的放射治疗选择*

毕建平， 杨冬琴， 韩 光△， 胡德胜

1湖北省肿瘤医院放疗科，武汉 4300792武汉市第五医院肿瘤科，武汉 430051



鼻咽癌足量放疗后局部残存的放射治疗选择*

毕建平1， 杨冬琴2， 韩 光1△， 胡德胜1

1湖北省肿瘤医院放疗科，武汉 4300792武汉市第五医院肿瘤科，武汉 430051

鼻咽癌； 足量放疗； 局部残存； 挽救治疗

随着放疗设备和技术的不断更新，鼻咽癌放射治疗后的局部控制率也在不断提高，然而仍有约10%～30%的鼻咽癌患者在完成根治性放疗后出现局部失败[1-2]。局部失败主要包括局部残存和复发。局部残存通常定义为足量放疗后6个月内鼻咽部仍有病灶；局部复发是指在足量放疗后原发灶完全消退，但6个月之后鼻咽部又出现新的病灶。鼻咽癌局部残存发生率为7%～13%[3-11]，如未行任何挽救性治疗，其5年局部控制率仅为40%，5年生存率约54%[12]。因此，对于鼻咽癌局部残存的患者，选择适当的挽救治疗至关重要。治疗鼻咽癌放疗后局部残存的方法主要包括：挽救性加量放疗、手术治疗以及全身化疗和生物靶向治疗，但就疗效评价来说，挽救性加量放疗仍是目前治疗的主要手段。那么，面对根治性放疗后鼻咽部仍有病灶的鼻咽癌患者，我们应该在何时给予再程放疗干预以及选择何种放射治疗方法呢？本文现就鼻咽癌足量放疗后出现局部残存的放射治疗选择予以综述。

1 鼻咽癌局部残存患者治疗时间的选择

对于鼻咽癌根治性放疗后局部仍有肿瘤残存的患者，何时进行治疗目前仍有较多争议。有部分研究者认为应尽快对其局部残存进行挽救治疗，以避免肿瘤出现局部进展和远处转移；但也有学者建议至少观察10周，因为鼻咽癌经足量放疗后局部会有推迟性肿瘤组织消退的情况存在。Zhang等[13]回顾性分析了188例鼻咽癌患者在足量放疗后原发灶退缩的速度及其临床意义，通过鼻咽镜检和MRI检查发现在放疗剂量达46～50 Gy，放疗结束及放疗结束后3～4个月时，局部残存率分别是78.2%(147/188)、59.6%(112/188)、2.6%(5/188)。随后对放疗后诊断为局部残存的112名患者进行了分层分析，这112名患者中有27例患者残留病灶未行加量放疗，另外85例患者在放疗结束后就立即行局部推量(不超过16 Gy)。通过对比这两组患者5年的总生存率、无疾病复发率、无远处转移率及局部无复发率，发现两组间均无统计学差异(P值分别为0.477、0.579、0.589及0.812)。作者以此作出结论认为，如果鼻咽癌在通过足量放疗后检查发现存在局部残留，局部残存病灶在一段时间内存在组织学消退，盲目的给予局部加量，不但没有增加疗效，反而有可能会增加患者的毒副反应和经济负担。但该研究并没有给出一个具体的观察等待时间，同时该研究的另外一个缺陷就是，大部分患者鼻咽残留的诊断是通过影像学而非病理学。另一个研究给出了答案，Kwong等[12]对803例鼻咽癌患者在足量放疗后不同的时间点行鼻咽镜活检，以分析原发灶退缩的时间和规律。其中186例患者在足量放疗后病检为阳性，然后对这186名阳性者每隔2周再取1次病检直至转为阴性或者当12周病检仍为阳性时就开始行挽救治疗。实验发现131例(70%)病检阳性患者无需额外挽救性治疗，在足量放疗12周后就自行转为阴性。作者进一步对这131例病检转阴患者分析发现，95.4%的患者是在放疗结束后前10周转为阴性，因此作者认为：如果鼻咽癌患者在经过足量放疗后发现有局部残留，可以暂不立即进行治疗，密切观察至放疗后10周，如局部病灶仍不消退，建议开始行挽救性治疗。

2 鼻咽癌局部残存的挽救性放射治疗方法

挽救性放射治疗包括近距离放射治疗((intracavitary brachytherapy，ICB)、立体定向放射治疗(stereotactic radiation therapy，SRT)及体外放射治疗(external beam radiation therapy，EBRT)，不同的放射技术各有其适应症及特点。

2.1 近距离放射治疗

近距离放射治疗包括腔内近距离放射治疗和腔内近距离插植放射治疗。

2.1.1 腔内近距离放射治疗 Teo等[6]对71例鼻咽癌局部残存患者进行了腔内近距离放射治疗，每名患者接受24 Gy/3 F/15 d的治疗。治疗后完全缓解率达93%，5年局部控制率为74%，5年生存率达68%，其主要不良反应为局部黏膜溃疡和鼻出血，发生率分别为7%和5%。Law等[14]对23例局部残存的鼻咽癌患者(T1-2)进行了近距离放射治疗，剂量为25～50 Gy/4～7 d，结果发现完全缓解率为97%，5年局部控制率达90%，5年生存率为65%，主要毒副反应包括：48%患者出现持续性黏膜坏死，30%听力消失，22%张口困难以及13%的患者出现内分泌紊乱等。将该实验结果与前述Teo等[6]的结果进行比较，不难发现，当提高照射剂量、缩短放疗时间后，可提高5年的局部控制率，但毒副反应也会明显加重。Ren等[15]对32例调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)后诊断为局部残存的患者在3 D影像引导下行高剂量腔内近距离放射治疗，平均照射剂量为16 Gy/4 F，结果发现5年无疾病失败率、无远处转移率及无疾病生存率分别为93.8%、87.5%和78.1%。治疗后发生的毒副反应主要为1～2级，如轻度的口腔干燥、黏膜炎、溃疡，没有1例患者出现听力丧失或中枢神经系统的毒副反应。综合分析大量的临床数据研究[6，14-15]可以发现近距离腔内放射治疗的适应范围主要是残留肿瘤局限于鼻咽黏膜层或黏膜下层的患者，其主要毒副反应包括鼻黏膜坏死(4%～10%)，内分泌紊乱(6%～9%)，听力丧失(6%～30%)，以及中枢神经病变(1%～12%)[3-5，14]。

2.1.2 腔内近距离插植放射治疗 Kwong等[16]对106例鼻咽癌残存和复发的患者进行了腔内插植放射治疗，其中有45例为局部残存患者。植入的放射源给予的照射剂量为60 Gy，结果发现肿瘤残存患者5年局部控制率和生存率分别为87%和79%，毒副反应主要为：28%患者出现头疼(插植金属源数<6个、发生率为19%，当源数>6个时发生率可达40%)，瘘管形成率19%(主要发生在硬腭与软腭交界处)，黏膜坏死率16%，中枢神经系统病变率12%。如要进行腔内插植放射治疗，需要具备以下几个条件：①在内镜下有肉眼可见的小病灶；②在CT影像上病灶是局限于鼻咽部；③病灶部位要比较容易植入金属源，如病灶侵犯咽鼓管或位于鼻腔是不适合行插植治疗的；④淋巴结转移病灶已得到控制或没有远处转移的患者；⑤腔内插植放射治疗要与初次放射治疗结束至少间隔3个月以上。

2.2 立体定向放射治疗

早在1991年SRT就开始应用于治疗鼻咽癌局部失败的患者。当肿瘤侵犯颅底、眼眶或脑组织时都适合行SRT，同时有研究[17]发现对T1-3残存患者进行SRT治疗后，完全缓解率和3年的局部控制率可高达100%。SRT根据分割方式可分为单次立体定向放射治疗(single fraction stereotactic radiation therapy，SSRT)和分次立体定向放射治疗(fractionated stereotactic radiation therapy，FSRT)；Chua等[18]以配对研究的方式比较了作为鼻咽癌局部失败挽救性治疗的SSRT与FSRT的疗效及毒副反应。主要的研究因素包括残存病灶与复发、rT分期、肿瘤体积大小等，最后有19对符合配对研究的患者分别参与了SSRT(平均单次剂量12.5 Gy)与FSRT(34 Gy/2～6 F)的比较，结果发现两组间3年总生存率差异无统计学意义(90%vs.87%，P=0.31)，而3年局部控制率上FSRT组明显优于SSRT组(90%vs.77%，P=0.000 3)，且在毒副反应方面脑叶坏死和大出血，FSRT中的发生率为21%，而SSRT中的发生率却高达33%。该研究显示：作为鼻咽癌放疗后局部失败的挽救性治疗，特别是对于复发和残存的T2-4的患者，FSRT要优于SSRT。

2.3 体外放射治疗

Yan等[10]回顾性分析了182例鼻咽癌局部照射70 Gy后残存的患者，其中92例残存患者接受了局部推量放疗(剂量达20～50 Gy)，另90例残存患者未行处理仅做定期随访。结果发现残存治疗组较观察组，5年局部失败率、远处转移率和总生存率分别是35%vs.58%、20%vs.43%及54%vs.21%。分层分析发现，外照射治疗对T1-2残存患者带来的获益显著优于T3-4患者(P<0.01)。随后Yan等[19]又做了一项Ⅱ期前瞻性研究，对78例鼻咽癌患者进行了70 Gy的足量放疗，放疗结束时有30名患者确诊为局部残留，将其中的16例残存患者局部推量到90 Gy，其他14例残存患者和另外48例局部无残存患者定期随访。结果发现残存治疗组、残存观察组和无残存组的5年总生存率分别为75%、33%和58%，局部复发率分别为6%、36%和4%。因此该研究得出结论，由于残存观察组5年生存率短，复发率高，应该予以体外放射治疗，以提高其生存率和降低复发率。

3 各种挽救性放射治疗技术比较

3.1 近距离放射治疗与体外放射治疗

Zheng等[4]回顾性的比较了三维常规放射治疗和近距离放射治疗作为鼻咽癌局部残存挽救性治疗的疗效。该研究中残存病灶定义为初次足量放疗结束后2～8周，再次鼻咽病检证实为残存的病灶。总共有117名患者被诊断为局部残存，其中有63例患者接受了近距离放射治疗(15～30 Gy，5～6 Gy/F，2 F/周)，54例患者接受了三维常规放射治疗(16～38 Gy，2 Gy/F，1 F/天)，最终结果显示三维常规放射治疗与近距离放射治疗的5年总生存率和局部无复发率分别为56%vs.65%(P=0.33)和76%vs.89%(P=0.07)；进一步亚组分析显示对于残存T3-4患者，接受三维常规放射治疗组的5年局部无失败率明显优于近距离放射治疗组(84%vs.61%，P=0.03)。

3.2 近距离放射治疗与立体定向放射治疗

Yau等[3]回顾性比较了近距离放射治疗和立体定向放射治疗对于鼻咽癌残存的疗效。其中24例残存患者接受近距离放射治疗(10～24 Gy，2 F/周)，21例残存患者接受立体定向放射治疗(靶区包括鼻黏膜和残存病灶外扩3～5 mm，单次15 Gy)。结果显示近距离放射治疗和立体定向放射治疗有着相似的完全缓解率(96%和95%)，并且两种治疗方式导致的3～4级不良反应发生率也是相似的，然而立体定向放射治疗组的局部控制率明显优于近距离放射治疗组(82%vs.71%)。

3.3 不同放疗方式导致的不良反应比较

放疗导致的不良反应是放射治疗不可避免的问题，而在再程放疗中该问题尤为突出，它是限制鼻咽癌局部残存挽救性放射治疗的主要因素。有研究显示局部残存患者在接受近距离放射治疗后，有12%～28%的患者会出现严重的不良反应事件，主要包括：鼻黏膜坏死(4%～10%)、内分泌紊乱(6%～9%)、听力消失(6%～30%)以及颅内神经病变(1%～12%)[3-6，14]。立体定向放射治疗可以导致9%～25%的患者出现脑叶坏死和6%～8%的患者出现鼻咽腔大出血(甚至是致死性大出血)的发生[18，20]。按照放射生物学的规律，分次立体定向放射治疗的不良反应理论上应该要低于单次立体定向放射治疗，但有研究显示两种治疗模式的不良反应发生情况无明显差异。其大出血的风险主要包括：病灶侵犯海绵窦、超过咽旁间隙侵犯颈动脉鞘、或者存在黏膜坏死。当肿瘤侵犯海绵窦或颈动脉时应禁止行单次立体定向放射治疗，同时分次立体定向放射治疗也必须慎重[18]。Yan等[10]报道了接受体外放射治疗和不接受体外放射治疗的脊髓炎的发生率分别是17%和6%，两者差异具有统计学意义(P<0.05)。然而，Zheng等[4]的研究结果显示接受或不接受体外放射治疗的患者3～4级不良反应(包括放射性脊髓炎)发生率无明显差异。

4 展望

近年来随着调强放射治疗intensity-modulated radiation therapy，IMRT)、影像引导下的放射治疗(image guide radiation therapy，IGRT)、容积弧形调强放射治疗(volumetric modulated arc therapy，VMAT)等三维精确放射治疗技术的出现和发展，鼻咽癌的局部控制率已经提高到90%以上[21]。理论上，这些新的技术的运用将有利于提高局部残存灶的照射剂量，同时更好地限制病灶周围正常组织的受照剂量，应该会取得比过去二维放射治疗和传统的三维放射治疗更好的疗效和更低的不良反应。国内单中心临床报道显示：IMRT治疗局部残留的总有效率可高达96%(CR达80%，PR 16%)[22]。但遗憾的是，到目前为止，国内外尚未开展大规模的Ⅲ期临床研究。鼻咽癌足量放疗后的局部残留是临床治疗的一大难题，如何对其定义至关重要，放射治疗目前是其最为主要挽救性治疗方式，应根据不同的情况选择合适的放射治疗方式，相信随着三维精确放疗技术的广泛运用，将会进一步提高治疗效果，减少不良反应的发生。

[1] Chua D T，Sham J S，Hung K N，et al.Stereotactic radiosurgery as a salvage treatment for locally persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Head Neck，1999，21(7)：620-626.

[2] Yu K H，Leung S F，Tung S Y，et al.Survival outcome of patients with nasopharyngeal carcinoma with first local failure：a study by the Hong Kong Nasopharyngeal Carcinoma Study Group[J].Head Neck，2005，27(5)：397-405.

[3] Yau T K，Sze W M，Lee W M，et al.Effectiveness of brachytherapy and fractionated stereotactic radiotherapy boost for persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Head Neck，2004，26(12)：1024-1030.

[4] Zheng X K，Chen L H，Chen Y Q，et al.Three-dimensional conformal radiotherapy versus intracavitary brachytherapy for salvage treatment of locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，60(1)：165-170.

[5] Leung T W，Tung S Y，Sze W K，et al.Salvage brachytherapy for patients with locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47(2)：405-412.

[6] Teo P，Leung S F，Choi P，et al.After loading radiotherapy for local persistence of nasopharyngeal carcinoma[J].Br J Radiol，1994，67(794)：181-185.

[7] Leung T W，Tung S Y，Sze W K，et al.Treatment results of 1070 patients with nasopharyngeal carcinoma：an analysis of survival and failure patterns[J].Head Neck，2005，27(7)：555-565.

[8] Teo P M，Kwan W H，Yu P，et al.A retrospective study of the role of intracavitary brachytherapy and prognostic factors determining local tumour control after primary radical radiotherapy in 903 non-disseminated nasopharyngeal carcinoma patients[J].Clin Oncol(R Coll Radiol)，1996，8(3)：160-166.

[9] Lee A W，Law S C，Foo W，et al.Nasopharyngeal carcinoma：local control by megavoltage irradiation[J].Br J Radiol，1993，66(786)：528-536.

[10] Yan J H，Qin D X，Hu Y H，et al.Management of local residual primary lesion of nasopharyngeal carcinoma(NPC)：are higher doses beneficial?[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1989，16(6)：1465-1469.

[11] Chua D T，Sham J S，Kwong P W，et al.Linear accelerator-based stereotactic radiosurgery for limited，locally persistent，and recurrent nasopharyngeal carcinoma：efficacy and complications[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，56(1)：177-183.

[12] Kwong D L，Nicholls J，Wei W I，et al.The time course of histologic remission after treatment of patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，1999，85(7)：1446-1453.

[13] Zhang N，Liang S B，Deng Y M，et al.Primary tumor regression speed after radiotherapy and its prognostic significance in nasopharyngeal carcinoma：a retrospective study[J].BMC Cancer，2014，14：136.

[14] Law S C，Lam W K，Ng M F，et al.Reirradiation of nasopharyngeal carcinoma with intracavitary mold brachytherapy：an effective means of local salvage[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(4)：1095-1113.

[15] Ren Y F，Cao X P，Xu J，et al.3D-image-guided high-dose-rate intracavitary brachytherapy for salvage treatment of locally persistent nasopharyngeal carcinoma[J].Radiat Oncol，2013，8：165.

[16] Kwong D L，Wei W I，Cheng A C，et al.Long term results of radioactive gold grain implantation for the treatment of persistent and recurrent nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer，2001，91(6)：1105-1113.

[17] Liu F，Xiao J P，Xu Y J，et al.Fractionated stereotactic radiotherapy with vagina carotica protection technique for local residual nasopharyngeal carcinoma after primary radiotherapy[J].Chin Med J(Engl)，2012，125(14)：2525-2529.

[18] Chua D T，Wu S X，Lee V，et al.Comparison of single versus fractionated dose of stereotactic radiotherapy for salvaging local failures of nasopharyngeal carcinoma：a matched-cohort analysis[J].Head Neck Oncol，2009，1：13.

[19] Yan J H，Xu G Z，Hu Y H，et al.Management of local residual primary lesion of nasopharyngeal carcinoma：II.Results of prospective randomized trial on booster dose[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1990，18(2)：295-298.

[20] Xiao J，Xu G，Miao Y.Fractionated stereotactic radiosurgery for 50 patients with recurrent or residual nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2001，51(1)：164-170.

[21] Xiao W W，Huang S M，Han F，et al.Local control，survival，and late toxicities of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by simultaneous modulated accelerated radiotherapy combined with cisplatin concurrent chemotherapy：long-term results of a phase 2 study[J].Cancer，2011，117(9)：1874-1883.

[22] 吴慧，邱荣良，李定杰，等.适形调强放射治疗鼻咽癌残存病变25例疗效分析[J].中国肿瘤临床与康复，2005，12(2)：136-137.

(2015-03-12 收稿)

*湖北省卫计委青年基金项目(No.QJX2012-29)

R739.63

10.3870/j.issn.1672-0741.2015.05.027

毕建平,男，1984年生，硕士研究生，E-mail:bixia2007112@163.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：hg7913@163.com