NF-κB信号通路与胰岛素抵抗*

陈 丽， 陈 瑞， 梁凤霞△， 舒 晴， 吴 群， 徐 芬， 王 华

1湖北中医药大学针灸骨伤学院/针灸治未病湖北省协同创新中心，武汉 4300612华中科技大学同济医学院附属协和医院中西医结合科，武汉 430022



综 述

NF-κB信号通路与胰岛素抵抗*

陈 丽1， 陈 瑞2△， 梁凤霞1△， 舒 晴1， 吴 群1， 徐 芬1， 王 华1

1湖北中医药大学针灸骨伤学院/针灸治未病湖北省协同创新中心，武汉 4300612华中科技大学同济医学院附属协和医院中西医结合科，武汉 430022

胰岛素抵抗； NF-κB； 炎症

胰岛素抵抗是指胰岛素靶器官如脂肪组织、骨骼肌组织及肝脏对胰岛素反应性减低而引起的一种生理或病理状态，在这种状态下，胰岛素所介导的葡萄糖摄取和利用效能减弱，其降血糖效应受损[1-2]。胰岛素抵抗的发生与多种因素有关，如胰岛素信号转导异常、线粒体功能障碍[3]、微血管损伤[4]和炎症[5]等。

核因子κB(NF-κB)是最重要的核转录因子之一，由P50、P52、P65、c-Rel和RelB 5个Rel蛋白家族成员组成，并分别由NF-κB1、NF-κB2、RelA、Rel和RelB基因进行编码。近年来的研究发现，高血糖、机械牵张、蛋白尿、血管紧张素Ⅱ、氧自由基(ROS)和游离脂肪酸(FFA)均可导致NF-κB的激活。在NF-κB众多的诱导因子中，Toll样受体(TLRs)通常被认为是固有免疫最重要的启动子，可识别特定的病原相关性脂肽、肽聚糖和其他脂质集团，触发分子信号级联反应并最终激活NF-κB信号通路[6]。正常情况下，NF-κB与IκB蛋白结合游离于细胞质中，在经典激活途径中，IκB蛋白激酶(IKK)被激活，从而磷酸化IκB，导致IκB的降解，NF-κB则被释放出来进入细胞核内，调节多种基因的表达。而在非经典激活途径中，NF-κB诱导激酶(NIK)可通过激活IKKα使P100磷酸化和泛素化，形成P52，RelB-P52二聚体入核，从而激活NF-κB信号通路。NF-κB信号通路的激活可以实现对下游基因的调控，从而参与调节大量关键的生理过程，如细胞增殖、分化和死亡，固有免疫和适应性免疫。其中，肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和白介素1β(IL-1β)等炎性介质是其重要的下游产物，可见，NF-κB与炎症有密切关系。越来越多的研究表明，NF-κB通路的激活不仅与炎症关系密切，而且可从多种途径诱发胰岛素抵抗，现论述如下。

1 NF-κB与炎症

炎症是机体应对外来有害刺激所产生的复杂性宿主反应，以红、肿、热、痛等典型症状为特征。大量研究表明，机体的急慢性炎症状态与多种疾病有关，如血管疾病、代谢疾病、阻塞性肺疾病、传染性疾病等，其中机体慢性低水平炎症与肥胖和胰岛素抵抗的发病有关。在肥胖环境下，巨噬细胞浸润显著增加，引起脂肪组织炎症，脂肪因子分泌和表达失常，导致胰岛素抵抗和内皮损伤，而内皮损伤也是心血管疾病的危险因素之一。

NF-κB可通过多种途径导致细胞和组织炎症：抵抗素是一种脂肪源性细胞因子，在巨噬细胞中，抵抗素可通过激活NF-κB转录因子发挥促炎作用，刺激TNF-α和IL-12的合成和分泌[7]；在血管内皮细胞中，血管扩张刺激磷蛋白(VASP)信号缺失可激活NF-κB并通过RhoA激酶介导血管炎症和动脉粥样硬化[8]；趋化因子是一类具有化学选择性的细胞因子，其功能是协调白细胞移行至炎症或损伤部位。研究发现，基于NF-κB通路，TNF-α可调节多种趋化因子的分泌，介导脂肪组织白细胞浸润[9]；在肠道组织中，短期的高脂饮食可激活其TLR4/NF -κB信号通路，诱发局部肠道低水平炎症[10]。

在某些炎性疾病中，如关节炎和胃炎，NF-κB都处于长期活跃的状态，因而，分析NF-κB通路的活性可作为评估炎症的方式之一；越来越多的研究也发现，抑制NF-κB信号通路可减轻组织和细胞炎症，因此，在治疗上应注重降低NF-κB活性和炎性因子释放[11-12]。

2 NF-κB与胰岛素信号通路

胰岛素由胰岛β细胞分泌，主要作用是调节糖代谢，β细胞损伤可引起胰岛素分泌障碍，导致糖代谢紊乱。胰淀素是胰岛β细胞分泌的多肽，单核细胞趋化蛋白(MCP-1)可诱导其表达增高，导致胰岛淀粉样蛋白沉积，引起胰岛β细胞体积减小、胰岛素分泌障碍和胰岛素敏感性下降，而NF-κB通路也参与了这一过程[13]；除此之外，NF-κB活性增强引起其下游细胞因子及趋化因子表达增多，导致胰岛白细胞增多，直接损伤β细胞[14]。

葡萄糖转运体(GLUT4)是维持机体血糖稳态的关键蛋白，其主要作用是协助葡萄糖从细胞外进入细胞内，基础状态下，GLUT4主要存在于细胞内，而其发挥作用的地方则是细胞膜，因此，细胞膜GLUT4的数量也决定了葡萄糖的转运率，胰岛素信号通路对GLUT4的膜转运过程至关重要，通路中的关键分子如胰岛素受体底物(IRS)、磷脂酰肌醇-3羟激酶(PI3K)和蛋白激酶B(Akt)均参与了这一过程。IKK是NF-κB通路中的关键激酶，研究发现，抑制IKK的活性不仅可以促进Akt磷酸化(Ser473)，还可以增加细胞GLUT4蛋白，有利于维持机体血糖平衡[15-16]。除此之外，IKK/NF-κB可催化IRS-1在丝氨酸位点的磷酸化，同时抑制其酪氨酸磷酸化，导致胰岛素敏感性降低。而阿司匹林的应用可延缓这一进程，阿司匹林作为最常用的非甾体类抗炎药，在一定程度上也提示了NF-κB与炎症的相关性[17]。

NF-κB与胰岛素信号转导通路之间并不局限于单向抑制或活化作用，胰岛素信号通路中的关键分子对NF-κB及其下游炎症介质同样具有调节作用，如在肥大细胞中，PI3K可以通过调节TLR诱导NF-κB的激活，增加TNF-α和IL-6的表达，也可以通过激活Akt增强叉头转录因子(FoxO1)磷酸化，下调其核转录活性，降低IL-1β的表达，可见PI3K既有促炎作用也有抗炎作用[18]。

3 NF-κB与外周胰岛素靶器官

3.1 肝脏

肝脏是2型糖尿病中胰岛素抵抗的关键器官，肝脏的胰岛素敏感性降低可导致糖异生作用增强、餐后高胰岛素血症和肝细胞中三酰甘油含量增多。研究发现，肥胖和高脂饮食可导致肝脏内脂质堆积，从而激活IKKβ和NF-κB，并通过旁分泌或内分泌机制激活肝脏内IL-6信号，其中，IL-6已被证实可诱导肝细胞胰岛素抵抗[19]。NF-κB还可通过介导肝细胞中胎球蛋白A的分泌，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)及其下游脂联素、脂肪细胞蛋白(aP2)和FAT/CD36的表达并上调促炎因子TNF-α和IL-6，而这些炎症因子又可以激活c-jun氨基末端激酶(cJNK)形成恶性循环，加重胰岛素抵抗和组织损伤[20-21]。

肝脏中的NF-κB非经典途径可被NIK激活，其激活状态可增强机体对胰高血糖素的高血糖反应，从而促进肝糖生成，导致高血糖和葡萄糖耐受[22]。因此，抑制肝脏中的NF-κB信号通路有利于改善胰岛素抵抗。

3.2 脂肪组织

脂肪组织炎症被认为可介导全身性胰岛素抵抗，而脂肪细胞中TNF-α可通过激活NF-κB导致PPARβ/δ活性降低和去乙酰化酶(SIRT1)表达减少。由于PPARβ/δ和SIRT1可抑制促炎因子表达，因此，TNF-α的这一作用也加重了脂肪组织炎性反应，增加了胰岛素抵抗的风险[23]。

高脂饮食可诱导ROS和蛋白激酶C(PKCs)激活脂肪组织的NF-κB信号级联反应，在这一状态下，抵抗素的表达增高，糖耐量和胰岛素作用受损，胰岛素敏感性降低；同时，增高的MCP-1可引起巨噬细胞浸润急剧上升，其下游促炎因子TNF-α和IL-6分泌增加，并最终上调C反应蛋白(CRP)和血清淀粉样蛋白(SAA-2)的表达，而这些炎性标志物正是诱发和加重脂肪组织胰岛素抵抗的因素[24]。因此，抑制脂肪细胞中的NF-κB的激活，可以减轻细胞炎症，减少脂肪组织巨噬细胞积聚，改善糖耐量，减轻胰岛素抵抗。

3.3 骨骼肌

骨骼肌占人体总体重的40%～50%，是胰岛素依赖型葡萄糖利用的主要组织，其糖原合成异常在胰岛素抵抗和非胰岛素依赖型糖尿病的发病中都占有重要地位。骨骼肌中的NF-κB通路激活可能与FFA有关，TLR4是NF-κB的上游信号分子之一，长链FFA如肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸均为TLR4的配体，骨骼肌中的FFA还可通过激活PKCε介导NF-κB的高表达，降低胰岛素敏感性[25-26]。IKKβ不仅通过磷酸化IRS-1特定丝氨酸位点干扰正常胰岛素信号转导，直接抑制胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取和糖原合成，还间接通过IKKβ/IκB/NF-κB信号通路激活重要促炎性转录因子NF-κB，诱导机体低水平慢性炎性反应状态，在骨骼肌胰岛素抵抗的发生中起重要作用[27]。

NF-κB与骨骼肌炎症和胰岛素抵抗均有相关性，以C2C12细胞系肌管为对象，观察骨骼肌炎症与NF-κB的关系，结果显示PPARγ具有抗炎作用，可抑制TNF-α或IL-1β等炎症介质诱导的NF-κB转录活性和靶基因表达，而这种作用与RelA核移位和DNA结合能力无关，其确切机制还有待研究，但值得注意的是，抑制NF-κB活性是治疗炎症相关骨骼肌疾病的有效方法[28]；以肌肉前体细胞为研究对象可发现，磷酸腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)可降低NF-κB活性，增强胰岛素敏感性[29]；而以L6肌管为对象的研究则发现，抑制NF-κB可减少IRS-1丝氨酸磷酸化，增加GLUT4介导的葡萄糖转运，改善胰岛素抵抗[30]。氧化表型(OXPHEN)是一类具有细胞特异性的集合体，决定了机体抗疲劳强度和线粒体的基质氧化能力，骨骼肌氧化表型则与慢性低水平炎症具有相关性，参与多种疾病的发病过程，如慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、胰岛素抵抗和2型糖尿病等，而经典激活途径的NF-κB可通过损伤骨骼肌OXPHEN诱发胰岛素抵抗[31]。可见，在骨骼肌中，NF-κB可在多种细胞内以多种形式诱导炎症和胰岛素抵抗的发生发展。

4 NF-κB与中枢神经系统

下丘脑是调节能量平衡的“总指挥所”，主要是通过促食和厌食神经元在下丘脑内侧基底部的表达实现，其中，前者共同表达神经肽Y(NYP)和刺鼠基因相关蛋白(AGRP)，后者表达可卡因苯丙胺调节转录物(CART)和阿黑皮素原(POMC)，这2种神经元内的瘦素和胰岛素可通过调节相关神经肽维持能量平衡，防止肥胖的发生。PI3K、FoxO1等通路可将下丘脑内瘦素和胰岛素信号整合在一起，而细胞因子信号传导抑制因子(SOCS3)和酪氨酸磷酸酶(PTP1B)则对上述信号起抑制作用[32]。正常情况下，NF-κB在下丘脑中处于抑制状态，当机体营养摄取过量时，细胞内氧化应激和线粒体功能障碍可介导下丘脑NF-κB激活，不仅表现为TNF-α、IL-6等炎性因子表达增多，引发下丘脑炎症，也可出现SOCS3和PTP1B表达增高，引起肝脏葡萄糖生成增加、脂肪沉积、瘦素和胰岛素信号传导减弱，导致代谢综合征及其相关疾病如胰岛素抵抗、2型糖尿病和高血压的发生发展[33-35]。

一直以来，IKKβ是IκB激酶中的研究热点，而近年的研究[36]发现，IKKε有可能是肥胖小鼠下丘脑的关键炎症介质，抑制IKKε可以减少NF-κB激活和IRS-1丝氨酸磷酸化，减轻瘦素和胰岛素抵抗，改善能量和糖代谢。

大量研究也发现，抑制中枢神经系统NF-κB活性可改善炎症和胰岛素抵抗，如慢性大脑内质网应激(ER stress)可导致交感神经失调引起神经内分泌功能紊乱，引起瘦素和胰岛素抵抗，而抑制NF-κB可逆转这一影响[37-38]。IL-6作为炎性介质，既有促炎作用，也有抗炎作用，它的抗炎作用主要是通过诱导IL-1Ra和IL-10实现，其中，IL-10可通过抑制IKK活性和NF-κB结合活性两条途径阻断NF-κB途径的激活。因此，通过适当的运动锻炼增加中枢神经系统IL-10的表达可减轻与肥胖相关的下丘脑炎症和内质网应激[39]。

5 结语

综上所述，肥胖所导致的机体慢性低水平炎症是胰岛素抵抗发生发展的重要原因，NF-κB信号通路与炎症关系密切，可从多方面影响胰岛素抵抗。首先，NF-κB可引起β细胞体积和功能的改变，干扰胰岛素分泌；其次，NF-κB可通过IRS、Akt、PI3K等关键分子影响胰岛素信号转导通路；更为重要的是，NF-κB不仅在肝脏、骨骼肌、脂肪组织等外周胰岛素敏感器官发挥效应，也可以影响中枢神经系统，特别是下丘脑对能量和血糖的维持作用。因此，以NF-κB为靶点，抑制其转录活性，是治疗外周或中枢炎症及炎症相关胰岛素抵抗的潜在途径。

[1] Chawla A，Nguyen K D，Goh Y P.Macrophage-mediated inflammation in metabolic disease[J].Nat Rev Immunol，2011，11(11)：738-749.

[2] Liang F X，Koya D.Acupuncture：is it effective for treatment of insulin resistance?[J].Diabetes Obes Metab，2010，12(7)：555-569.

[3] Abdul-Ghani M A，DeFronzo R A.Pathogenesis of insulin resistance in skeletal muscle[J].J Biomed Biotechnol，2010：476279.

[4] Muris D M，Houben A J，Schram M T，et al.Microvascular dysfunction：an emerging pathway in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance[J].Rev Endocr Metab Disord，2013，14(1)：29-38.

[5] Shoelson S E，Lee J，Goldfine A B.Inflammation and insulin resistance[J].J Clin Invest，2006，116(7)：1793-1801.

[6] Ku C S，Pham T X，Park Y，et al.Edible blue-green algae reduce the production of pro-inflammatory cytokines by inhibiting NF-κB pathway in macrophages and splenocytes[J].Biochim Biophys Acta，2013，1830(4)：2981-2988.

[7] Silswal N，Singh A K，Aruna B，et al.Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-12 in macrophages by NF-κB-dependent pathway[J].Biochem Biophys Res Commun，2005，334(4)：1092-1101.

[8] Cheng A M，Rizzo-DeLeon N，Wilson C L，et al.Vasodilator-stimulated phosphoprotein protects against vascular inflammation and insulin resistance[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，307(7)：E571-E579.

[9] Tourniaire F，Romier-Crouzet B，Lee J H，et al.Chemokine expression in inflamed adipose tissue is mainly mediated by NF-κB[J].PLoS One，2013，8(6)：e66515.

[10] Wang N，Wang H，Yao H，et al.Expression and activity of the TLR4/NF-κB signaling pathway in mouse intestine following administration of a short-term high-fat diet[J].Exp Ther Med，2013，6(3)：635-640.

[11] Kim K H，Kim D，Jeong N，et al.Therapeutic effect of chung-pae，an experimental herbal formula，on acute lung inflammation is associated with suppression of NF-κB and activation of Nrf2[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013：659459

[12] Meijer K，Vonk R J，Priebe M G，et al.Cell-based screening assay for anti-inflammatory activity of bioactive compounds[J].Food Chem，2015,166：158-164.

[13] Cai K，Qi D，Hou X，et al.MCP-1 upregulates amylin expression in murine pancreatic β cells through ERK/JNK-AP1 and NF-κB related signaling pathways independent of CCR2[J].PLoS One，2011，6(5)：e19559.

[14] 任春久，张瑶，崔为正，等.氧化应激在2型糖尿病发病机制中的作用研究进展[J].生理学报，2013，65(6)：664-673.

[15] Tang X，Guilherme A，Chakladar A，et al.An RNA interference-based screen identifies MAP4K4/NIK as a negative regulator of PPARγ，adipogenesis，and insulin-responsive hexose transport[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(7)：2087-2092.

[16] 王水秀，马青云.NF-κB在2型糖尿病中的发病机制[J].赤峰学院学报：自然科学版，2012，28(1)：49-51.

[17] Li C，Li X，Chen Y，et al.Huang-Lian-Jie-Du-Tang protects rats from cardiac damages induced by metabolic disorder by improving inflammation-mediated insulin resistance[J].PLoS One，2013，8(6)：e67530.

[18] Kenzel S，Mergen M，von Süβkind-schwendi J,et al.Insulin modulates the inflammatory granulocyte response to streptococci via phosphatidylinositol 3-kinase[J].J Immunol，2012，189(9)：4582-4591.

[19] Cai D S，Yuan M，Frantz D F，et al.Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-β and NF-κB[J].Nat Med，2005，11(2)：183-190.

[20] Dasgupta S，Bhattacharys S，Biswas A，et al.NF-κB mediates lipid-induced fetuin-A expression in hepatocytes that impairs adipocyte function effecting insulin resistance[J].Biochem J，2010，429(3)：451-462.

[21] Jadhav A，Tiwari S，Lee P，et al.The heme oxygenase system selectively enhances the anti-inflammatory macrophage-M2 phenotype，reduces pericardial adiposity，and ameliorated cardiac injury in diabetic cardiomyopathy in Zucker diabetic fatty rats[J].J Pharmacol Exp Ther，2013，345(2)：239-249.

[22] Sheng L，Zhou Y，Chen Z，et al.NF-κB-inducing kinase(NIK)promotes hyperglycemia and glucose intolerance in obesity by augmenting glucagon action[J].Nat Med，2012，18(6)：943-949.

[23] Serrano-Marco L，Chacón M R，Maymó-Masip E，et al.TNF-α inhibits PPARβ/δ activity and SIRT1 expression through NF-κB in human adipocytes[J].Biochim Biophys Acta，2012，1821(9)：1177-1185.

[24] Kanagasabapathy G，Kuppusamy U R，Abd Malek S N，et al.Glucan-rich polysaccharides from pleurotus sajor-caju(Fr.)singer prevents glucose intolerance，insulin resistance and inflammation in C57BL/6 J mice fed a high-fat diet[J].BMC Complement Altern Med，2012，12：261.

[25] Barma P，Bhattacharya S，Bhattacharya A，et al.Lipid induced overexpression of NF-κB in skeletal muscle cells is linked to insulin resistance[J].Biochim Biophys Acta，2009，1792(3)：190-200.

[26] Higa J K，Panee J.Bamboo extract reduces interleukin 6(IL-6)overproduction under lipotoxic conditions through inhibiting the activation of NF-κB and AP-1 pathways[J].Cytokine，2011，55(1)：18-23.

[27] 黄琼，丁鹤林.IKKβ/NF-κB信号通路与骨骼肌胰岛素抵抗[J].国际内科学杂志，2008，35(12)：705-708.

[28] Remels A H，Langen R C，Gosker H R,et al.PPARγ inhibits NF-κB-dependent transcriptional activation in skeletal muscle[J].Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，297(1)：E174-E183.

[29] Green C J，Pedersen M，Pedersen B K，et al.Elevated NF-κB activation is conserved in human myocytes cultured from obese type 2 diabetic patients and attenuated by AMP-activated protein kinase[J].Diabetes，2011，60(11)：2810-2819.

[30] Gautam S，Rahuja N，Ishrat N，et al.Nymphaea rubra ameliorates TNF-α-induced insulin resistance via suppression of c-Jun NH2-terminal kinase and nuclear factor-κB in the rat skeletal muscle cells[J].Appl Biochem Biotechnol，2014，174(7)：2446-2457.

[31] Remels A H，Gosker H R，Bakker J.et al.Regulation of skeletal muscle oxidative phenotype by classical NF-κB signalling[J].Biochim Biophys Acta，2013，1832(8)：1313-1325.

[32] Zhang X，Zhang G，Zhang H，et al.Hypothalamic IKKβ/NF-κB and ER stress link overnutrition to energy imbalance and obesity[J].Cell，2008，135(1)：61-73.

[33] Yu I C，Lin H Y，Liu N C，et al.Neuronal androgen receptor regulates insulin sensitivity via suppression of hypothalamic NF-κB-mediated PTP1B expression[J].Diabetes，2013，62(2)：411-423.

[34] Cai D S，Liu T W.Inflammatory cause of metabolic syndrome via brain stress and NF-κB[J].Aging，2012，4(2)：98-115.

[35] Wang X K，Ge A，Cheng M，et al.Increased hypothalamic inflammation asociated with the susceptibility to obesity in rats exposed to high-fat diet[J].Exp Diabetes Res，2012：847246.

[36] Weissmann L，Quaresma P G，Santos A C，et al.IKKε is key to induction of insulin resistance in the hypothalamus，and its inhibition reverses obesity[J].Diabetes，2014，63(10)：3334-3345.

[37] Purkayasthaa S，Zhang H，Zhang G，et al.Neural dysregulation of peripheral insulin action and blood pressure by brain endoplasmic reticulum stress[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2011，108(7)：2939-2944.

[38] 姜腾，胡蜀红，杨雁，等.吡格列酮改善2型糖尿病大鼠脑内胰岛素抵抗以及阿尔茨海默病样tau蛋白磷酸化 [J].华中科技大学学报：医学版，2013，42(2)：137-142.

[39] Ropelle E R，Flores M B，Cintra D E，et al.IL-6 and IL-10 anti-inflammatory activity links exercise to hypothalamic insulin and leptin sensitivity through IKKβ and ER stress inhibition[J].PLoS Biol，2010，8(8)：e1000465.

(2015-03-23 收稿)

*国家自然科学基金青年基金资助项目(No.81001557)；国家自然科学基金资助项目(No.81473787)；教育部归国留学人员启动基金资助项目(No.[2012]1707)

R587

10.3870/j.issn.1672-0741.2015.05.026

陈 丽，女，1988年生，博士研究生，E-mail：262869088@qq.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：unioncr@163.com(陈瑞)；fxliang5@hotmail.com(梁凤霞)