青少年抑郁症研究新进展

陶 然，纪文博，张惠敏

专家论坛

青少年抑郁症研究新进展

陶 然1，纪文博2，张惠敏3

抑郁症；代谢性疾病；病因；发病机制；青少年

抑郁症是一种常见病，目前，全球范围内超过3.5亿人患有抑郁症[1]。世界卫生组织进行的全球疾病负担调查估计，到2020年由抑郁症造成功能残疾的人数将上升到所有病种的第2位，仅次于心血管疾病，并将占到全球因神经精神因素致残病因的三分之一，成为有待解决的最重要的精神障碍[2]。近年来，抑郁症发病呈现低龄化趋势，青少年抑郁症患者逐年增多，且自杀意念较强，极易诱发自伤、自杀行为[3]。抑郁症已成为当今影响青少年身心健康最为严重的心理障碍之一。

1 主要特征及临床表现

美国《精神疾病诊断与统计手册》第5版(DSM-Ⅴ)中，关于重型抑郁障碍临床诊断标准中最重要的临床表现为连续2周以上的情绪低落和(或)丧失兴趣或愉悦感。抑郁症患者多表现为显著而持续的抑郁心境，而青少年抑郁症患者也可能表现为心境的易激惹。青少年抑郁症患者的兴趣丧失往往从学习兴趣的丧失开始，出现厌学现象，随着症状的发展，对几乎所有事物都失去兴趣，并伴随体验快乐的能力下降，逐渐回避社交活动。青少年抑郁症患者的食欲和体重的改变呈现出两极化的趋势：部分个体会出现明显的食欲减退和体重下降；而另一部分个体则出现进食量增大、体重增加，在青春期女性中尤其显著。一方面与其进食大量高脂肪、高热量的食品，以缓解心理压力，并从中获得安慰相关；另一方面，与罹患抑郁症后活动量减少有关。另外，服用某些抗抑郁药后也能导致体重增加。研究显示，肥胖会加剧罹患抑郁症的风险，而抑郁症对肥胖的发生也具有预测作用[4]。青少年抑郁症患者常伴有睡眠障碍，加剧个体脑力、体力和精力的耗竭，最终出现疲劳、乏力、体虚、头痛等症状。同时，青春期作为个体性生理和性心理发展的关键时期，部分青少年抑郁症患者会出现与精力不足和快感缺失相平行，且不符合其生理发育阶段的性欲低下现象，产生性心理和性生理困惑，加剧患者尤其是男性患者的病情发展。他们也可能出现过度上网、使用酒精或其他物质自我调节的现象，出现成瘾行为与抑郁症共病的现象。

2 流行病学及预后情况

近年来，青少年抑郁症患者逐年增多，患病率已达4%～8%，青春期后期可高达20%[5]，引起医学界的广泛关注。另外，有抑郁症状而未达到抑郁症诊断标准的青少年数量大幅增长。青春期抑郁症具有明显的性别差异，青春期前的女孩比男孩更易患抑郁[6]，青春期开始，女性抑郁症的比例显著高于男性(约为3∶1)[5]。

60%～90%的青春期抑郁症在一年内可缓解[7，8]。然而，数项随访研究表明，其中40%～70%会在随后的3～5年内复发[9]。青少年抑郁症预后不佳，相当大的一部分症状会延续到成年。成年人的抑郁障碍往往是由青少年抑郁发展而来，甚至可以认为青春期抑郁症是成年抑郁症的早发亚型。青春期抑郁症预示着成年期广泛的心理健康问题。因此，充分了解青少年抑郁症的预后情况、探析其病因和发病机制，对有效预防和治疗青少年抑郁症具有重要的意义。

3 病因及发病机制

以往将其病因归结为心理、社会和生物学因素，并把抑郁症归属为一种脑功能性疾病。抑郁症发病机制主要涉及单胺类神经递质、神经内分泌、神经元损伤和细胞因子等。笔者认为，应将青少年抑郁症的病因归结为遗传因素、压力(应激)因素、性格(人格)因素、过敏因素(尤其是食物过敏因素)、滥用抗生素或止痛药、肝脏解毒功能下降、偏食或厌食等因素，并把抑郁症看作一种代谢性疾病。

3.1 遗传因素 抑郁症患者子代患抑郁症的风险是健康人子代的3～4倍[10]，说明遗传因素对抑郁症发病有较强的影响。同时，若父母在17岁前患抑郁症，子女患抑郁症的风险最大，提示早发型抑郁症比晚发型抑郁症有更高的遗传度[11]。对孪生子研究发现，遗传因素对青少年抑郁症发病的影响远大于对儿童的影响[12]，并随着年龄的增大表现出越来越强的遗传性[13]，青春期晚期的遗传性与成年人相似[14]。寄养子研究发现，抑郁症患者领养子女患抑郁症的风险比健康父母领养子女罹患抑郁症的风险高，而抑郁症患者的亲生子女与未患抑郁症者亲生子女罹患抑郁症的风险无统计学差异[15-17]。这一结论阐释了环境因素在抑郁症发病中有重要作用。其实，父母提供给孩子的家庭环境与父母的遗传特征是紧密相关的，寄养子研究结果中环境的作用实际包含了基因的部分作用[18]，孪生子研究中得出的遗传度实际也包含了非遗传因素的作用。因而，在解释遗传和环境对青少年抑郁症发病的影响时，基因和环境因素常常同时存在。

3.2 压力(应激)因素 主要来自自身、家庭、学校和社会等方面的压力。青少年在人际交往中较敏感，慢性或严重的应激生活事件具有重要的影响。机体在应激状态时，下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)的合成和分泌会增加，以增强身体对有害应激的耐受力。同时，糖皮质激素(主要是皮质醇)分泌增加，可反馈抑制CRF的分泌[19]，达到机体的稳态和相对平衡。抑郁症患者地塞米松抑制试验证明，由于HPA轴高活性，检测到的皮质醇含量过高，地塞米松试验阳性[20]，提示糖皮质激素对HPA轴的负反馈作用存在缺陷。

胃肠道是对应激反应最敏感的器官之一[19]。首先当青少年所承受的压力作为应激源并长期处于此状态时，乙酰胆碱及神经降压素可通过直接或间接作用影响肠黏膜上皮细胞，使肠黏膜上皮受伤。其次，当糖皮质激素增多时，会使具有胃黏膜保护性作用的PGE2减少，抑制黏膜上皮细胞的修复能力，加重应激性溃疡的发生。当胃、肠黏膜受损时，胃肠道所具有的防止异物入侵的屏障功能减弱，毒素或炎性介质通过血液进入肝脏时，会加重肝脏的代谢负担，导致肝脏解毒功能下降，使毒素或炎性介质通过血液进入大脑，造成神经细胞DNA的氧化损伤，这是产生抑郁症的重要因素之一。

3.3 性格(人格)因素 青少年抑郁症患者具有情绪不稳定、敏感多疑、人际关系紧张、退缩回避、自我价值感低、自卑感强、缺乏自信的性格特点。同时，具有神经质、完美主义、高依赖和高自我批评等人格特质，且某些特质对抑郁症的发作、病程和治疗效果都具有影响[21]。因此，性格(人格)因素也是青少年抑郁症发病的重要危险因素。

3.4 偏食、厌食因素 近年来，饮食在抑郁症形成和防治中扮演的角色逐渐受到关注。经常食用人工合成食品或“垃圾食品”的青少年会比饮食均衡的青少年表现出更多的抑郁症状[22]。西班牙一项研究发现[23]，食用快餐或商店出售的烘焙食品与罹患抑郁症之间存在着直接的联系。另外，经常以快餐为食的人患抑郁症的概率比那些不吃或极少吃的人高出51%；即使少量进食这类食品，也会明显增加抑郁症的发生率。

青春期是个体生理，尤其是神经细胞发育的关键时期，对营养物质的需求量急剧增加，偏食或厌食极易导致某些维生素、矿物质或蛋白质的缺乏，增加抑郁症的发病风险。维生素C缺乏会影响酪氨酸和苯丙氨酸的中间代谢，而酪氨酸是生产去甲肾上腺素的原料，去甲肾上腺素是机体内重要的神经递质，它的下降可引发抑郁症[20]。叶酸缺乏会干扰儿茶酚胺和5-羟色胺的合成从而引起抑郁症[20]。偏食、糖类食品摄入过多等可导致维生素B1缺乏，从而可引起抑郁、易激惹、情绪不稳等症状[20]。另外，体内色氨酸可转为烟酸，而营养摄入不足或缺乏均会使烟酸缺乏，导致明显的抑郁状态[20]。偏食或厌食会导致锌、铁等人体内重要的微量元素缺乏，导致内分泌腺结构异常和神经系统功能紊乱[24]，最终导致抑郁症的产生。

3.5 过敏因素 在食物消化过程中，大分子食物只有被降解为简单的氨基酸、脂肪酸和单糖才能进入人体，其他任何大分子都被认为是异物。未被消化的食物或渗漏的肠壁，给食物大分子与免疫系统接触提供了机会，易引发过敏反应。然而，当今社会天然食品越来越少，人工合成的食品含大量色素、添加剂等难以降解消化的大分子物质，易引发食物过敏反应。食物消化吸收过程中，胃肠道会吸收一些有害物质。正常情况下，威胁身体的物质会被清除，而食物过敏实际上反映出肠道、肝脏的某些功能异常或减弱。当毒素随着淋巴细胞和血液渗入脑组织，可造成压抑、烦躁、昏昏欲睡、失眠健忘等症状的出现。临床观察到大部分青少年抑郁症患者有因食用如鸡蛋、牛奶、小麦和蛋白等造成胃肠道过敏的现象。过敏导致“肠漏”现象的发生，也是引发青少年抑郁症的重要因素之一。

3.6 滥用抗生素或止痛药 2011年10月中国卫生部表示，患者抗生素的使用率达到70%，但真正需要使用的不到20%。另外，饲用抗生素被动物摄入后，未排出的抗生素残留在动物体内并失去抗菌作用，最终随动物产品成为人类的食品，造成机体的不良反应。人体过量的抗生素代谢和残留会引起胃肠道的菌群失调，损害小肠上皮黏膜，使得毒素易随血液进入大脑，造成神经细胞的损伤。同时，抗生素滥用导致的胃肠道菌群失调使胃肠道的吸收和消化功能减弱，导致合成5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等神经递质所需营养物质的吸收和消化异常，致使相关神经递质的合成受阻，引起抑郁症的产生。

另外，水杨酸类、阿司匹林、吲哚美辛等止痛药物可刺激胃黏膜，引起胃肠道出血或溃疡，导致胃肠道免疫和屏障功能减弱。致使毒素或炎性介质经肝肠循环后仍可形成对脑神经细胞的损伤，最终引发抑郁障碍。

3.7 肝脏解毒功能下降 压力因素、过敏因素、滥用抗生素或止痛药等因素都会使胃肠道发生不同程度的糜烂和慢性炎性反应，而胃肠道的感染或遭受病菌侵袭都可能导致肠漏综合征，造成毒素的产生和堆积，使得肠道屏障毒素和炎性介质的能力减弱，导致毒素或炎性介质进入血液。肝脏作为人体最大的解毒器官，由于肠内毒素堆积引起肝脏负担加重，导致肝脏解毒能力减弱，造成毒素随血液进入大脑，最终导致神经细胞的损伤。有关脑结构的神经影像学研究显示，抑郁症患者海马萎缩总体积减小[25]，其可能原因与海马神经可塑性遭到永久性破坏有关[26]。另外，多次发作的抑郁最终会使压力相关的神经毒性破坏杏仁核导致其体积减小[27]，海马和杏仁核体积的萎缩也佐证了抑郁症患者神经细胞的损伤。情绪低落作为抑郁症的特征症状具有促进脂质过氧化的作用[28]。抑郁作为一种强烈的应激反应，可引起DNA氧化损伤[29]，造成核酸氧化分解增多，导致高血尿酸，呈现出核酸分解代谢异常。青少年抑郁症患者存在较高的血尿酸水平，已有研究建议把血尿酸作为早期抑郁症检测的有效生化指标[30]。鉴于合成和分解代谢异常与抑郁症密切相关，笔者提出抑郁症是一种代谢性疾病的新观点。

4 治疗措施

与抑郁症的高发病率形成鲜明反差的是全球不足一半的患者接受有效治疗[1]。青春期常见的行为、情绪和躯体症状无疑增加了家长识别青少年抑郁症的难度，延误了诊断与治疗。

青少年抑郁症的治疗必须综合考虑严重程度、自杀因素、个体生理和心理发展的独特性、环境和社会等诸多因素。以往对青少年抑郁症的治疗，大多以药物缓解症状并配合心理治疗。另外，由于青少年抑郁症病情变化快、烦躁、冲动及自杀行为突出，严重者需要配合电痉挛治疗作为防范自杀的应急手段[20]。单纯使用抗抑郁药物治疗效果并不理想，可能暂时得到好转，但是治标不治本，其原因主要在于对病因及发病机制了解的不明确。

当把抑郁症看作是一种代谢性疾病时，采取的治疗方式就应从代谢异常着手，使治疗具有针对性。应从避免接触过敏源、合理使用抗生素或止痛药、缓解压力、平衡营养、中医调理等方面入手。笔者通过此种方式干预148例青少年抑郁症患者，与单纯使用抗抑郁药物的对照组相比疗效更好。

抑郁症发病的低龄化及伴随的其他心理、行为和社会问题，成为社会关注的焦点。青少年抑郁症的治疗应根据其症状、共病情况、环境因素和病史等采取个性化的方案。当把抑郁症作为一种代谢性疾病时，从干预代谢异常入手，能够更有效改善青少年抑郁症状并提高治愈率。

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(2015-01-08收稿 2015-01-15修回)

(责任编辑 武建虎)

陶 然，硕士，主任医师，E-mail: bjptaoran@126.com

1.100700北京，北京世健联合医学科学研究院；2.116044辽宁，大连医科大学心理学系；3.100700北京，北京军区总医院成瘾医学中心

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