华大基因的“中国创造”

陈晓

华大基因董事长汪建

人类基因组计划

见到汪建那天，他背着双肩包、穿着深紫色长袖T恤和灰绿色运动裤，脚上是一双休闲系带凉鞋。“淘宝网上买的，不到100块钱，一年四季都能穿，冷的时候换个厚袜子就行了。以前我穿露脚趾的凉鞋，正式场合的时候还得换鞋，麻烦，这个就不用，它们看着虽然怪一点，但也不是不能接受。”汪建讨厌西装领带，也不允许华大的员工穿。他今年61岁，虽然头发花白，但身材挺拔，皱纹很少。

作为华大基因的董事长，汪建是一个颇难以用现有社会身份来准确定位的人。科学家、企业家？甚至更为极端的“狂人”、“说客”？……自1999年，他和几个志同道合的学者建立华大基因这个非营利性的科研机构，到今天成长为年收入十几亿元，且具备高成长性的单位，他和华大基因一直处在外界对其身份定位的争议中。不过汪建对这些争议不屑一顾，他从来就蔑视陈规，常有狂言狂语，说话嗓门很大，直言直语，说起过去的事情往往缺乏耐心，也不留情面。

汪建的个人经历颇为复杂。14岁就下乡，当了9年的工农兵学员，又到湘雅医学院学西医，毕业后进入妇产科实习。那时候，妇产科的男医生地位比较尴尬，基本上得40岁以后才能出头，汪建干了几个月就想调去电镜室。“我年轻能干活，又不跟人讨价还价，所有单位都是抢着要的，电镜室有仪器可以做研究，因此我发了很多论文。”他对本刊记者回忆。在电镜室干了3年后，他又考到北京中医药大学，研究过遗体保存，还研究过气功。“那时候没有别的东西可以干，就那几个研究的工具手段。气功流行的时候，社会上有很多表演，气功师刀枪不入，长矛顶到喉咙了，人没事，矛却弯成弓箭，我觉得很有意思。因为碳的有序排列形成钻石，坚不可摧，无序排列就是石墨，我就联想到人身体的细胞，细胞膜、胆固醇是不是可以有序排列，就提取了气功师的红细胞研究。我对细胞的结构有兴趣，但发现研究做不下去，没有找到一个规律性的东西，所以就放弃了。”汪建说。

虽然在过去10多年里，汪建和他的机构总被认为不按常理出牌，让人难以理解，但汪建却说自己一直在追求规律性、本质性的东西。在经历过中西医的学习之后，汪建发现两种医学体系各有利弊。“我学西医，发现它在解决问题上有一些不靠谱的地方，后来我就去学中医，又发现其中也有不靠谱的地方，很多地方中西医都解释不了。”而他希望能去做更具确定性的、能够解释清楚的科学研究。“我的生命是有限的，是需要得到成效的。我用一个工具研究一个东西，把它做完之后，其他人可以重复做，这叫科学。当时的很多科学问题我都有兴趣，但必须要找到一个工具，能够最终解决这个科学问题。”

1990年，美国联合全球力量，正式启动了人类基因组计划，这给寻找认识工具的汪建创造了一个机会。“基因、RNA、蛋白质、小分子，全部贯穿起来，牵一发而动全身，把一个事物的真相全部揭示出来，这就是生命中心法则，只不过以前没有工具去认识它。美国启动人类基因组计划，就提供了这个认识工具。”这项规模宏大、跨国跨学科的科学探索工程，宗旨在于测定组成人类染色体中包含的30亿个碱基对组成的核苷酸序列，从而绘制人类基因组图谱，并且辨识其载有的基因及其序列，达到破译人类遗传信息的最终目的，是人类为了探索自身奥秘迈出的重要一步，与“曼哈顿计划”和“阿波罗登月计划”并称人类三大计划。

中国并没有参与基因组计划的打算，给出的态度是“跟踪”——因为当时克林顿政府宣布，基因组计划的结果可以共享。国内一个普遍的观点是，既然可以共享成果，就用不着花费那么多的人力物力去参与研究过程。毕竟作为一个财力并不宽裕的发展中国家，还有很多比这个深入人体的科研项目更值得投入的其他研究项目。但汪建的看法却不一样。“1989年我出国做研究，到1992、1993年的时候，发现自己的想法都跟不上一些美国大科学家的想法，包括我年轻的时候做的一些实验，人家从实验延伸过去就是诺贝尔奖，我们跟在后面搞了半天都没搞明白，最主要的就是人家有技术手段，我们都没有。前二三十年中国的科技就是这么做的。跟在国际后面，开拓不了一个全新的领域。人类基因组计划就开辟了一个全新的领域，我们把这套东西学会了，整个国家就可以开辟一个全新的做法。”汪建说。

首先提出把人类基因组研究搬回中国的人是于军——他曾是汪建的合作者、华大基因的创始人之一。他当时师从美国人类基因组计划核心成员，经历了全部过程，对计划也比较了解。“1996年，他提出中国参与人类基因组计划，我当时还觉得不太可能，因为这是国家层面的事情，我不知道怎么动用国家力量。”汪建对本刊记者说，“于军就说我们组建一个团队。我、于军、杨焕明和刘斯奇当时都在华盛顿大学，自愿组合在一起。”1997年11月，在湖南张家界召开的会议上，他们提出了中国人类基因组计划的一整套构想。第二年，中科院遗传研究所人类基因组中心在北京成立，但当时国内科技界对是否参与计划争议很大，很多专家仍然对基因计划持怀疑态度，不支持参与进去，汪建和朋友们离开中科院体系，成立了华大基因。1999年，他们“自作主张”地以中国代表的身份，向人类基因组计划提交了注册申请，使中国成为继美国、英国、日本、德国和法国之后第六个参与计划的国家。“于军的老板是当时基因组计划最大的领导，他跟老板说了一下，杨焕明去参加答辩，通过了。我们壮着胆子要了1%的任务，负责人类3号染色体短臂上约3000万碱基对测序任务。”汪建说。

一年后，人类基因组“工作框架图”绘制完成，为此项目而成立的华大基因原本已面临解散的命运。但时任国家主席的江泽民得知了这支“民间队”参与完成人类基因组计划的消息，接见了汪建等参与计划的全球科学家，华大基因还获得了政府的出资补贴，就这么颇有些戏剧性地又活了下来。“补贴除了支付我们自筹的经费，还剩了点，所以我们又用这些钱做了水稻测序。”汪建对本刊记者回忆。

为使科研人员保持良好状态，汪建在办公室里置备了多种键身器材

生物界的富士康

华大基因的办公楼位于深圳市盐田北山工业区，是一栋外表普通的灰色八层建筑。进入办公楼，一层电梯口放置了一个体重计和体脂测量仪，华大基因的员工刷卡使用，系统就可以自动记录体重变化。从一层到七层分布着基因库、不同平台的实验室和员工区，八层办公区则全部设计成卡座，空间结构紧凑，甚至有些拥挤。华大没有独立的办公室，所有人都在卡座里办公，在汪建稍微大一些的卡座上，书籍和杂物堆满了桌子，桌上有他随手放着的自行车安全帽，红色很是醒目，卡座旁边躺着一个多功能健身器，上方的天花板还装了两个黑色吊环。

这栋楼房曾是“中国制造”的一部分——2007年前，它是一家制鞋厂的厂房。后来鞋厂倒闭，深圳市政府为了扶持华大基因发展，把这栋楼免费提供给华大使用。虽然制鞋与提供基因数据，是两个完全不相干且智力水准高下立判的行业，但华大基因生产科研成果的方式，与曾有的制造工业流水线颇为相似。在这栋大楼里，所有人员与仪器毫不停歇地工作，数量单位动不动就是以10亿的级别计算。在深圳华大基因研究院建院时，自主搭建的第一套每秒万亿次计算机集群只工作了两个月就屡屡瘫痪。这种大机器加大量人力的运行方式，产出的是可以发表在国外顶尖学术期刊上的学术成果。因为它特别的科研生产方式，还获得了一个绰号“生物界富士康”。

这是华大基因独特的“用产业方式做科学”，它的灵感来源于人类基因组计划。传统生命科学的研究方式都是PI（项目负责人）制，一些学科中的精英人士组成小团队，老师带着学生，从聪明的头脑中产生假设驱动研究。但人类基因组计划因为所需数据的海量，创造出了一种不同以往的科研模式。单倍体的人类基因组共有30亿个碱基对，全部测序数据打成文字排成书，厚度超过100米。即便美国也独力难支，于是实行“分包制”，将这项工程分解，交由世界各国的科学家团队完成。“基因组计划就是大科学，大科学能分解成工程，分解成工程就可以三规——规定时间、规定目标、规定经费——完成动作。既然已经分拆了变成工程，人多就可以做了。”汪建对本刊记者说，“人海战术得到大数据，这是IT的结果，摩尔定律发展的结果。摩尔定律越大，思路越大，得到的信息量越大，产生的信息量成本越低，信息量价值越高，就可以用人海战术去做了，这是大科学的特点，是工程的特点。能够把科学转化为工程，这是中国历史上没有的。我们把科技本身都创新了，其实国际人类基因组计划也是这种模式，当时把任务分割了，世界各国的科研团队都参与其中。我们把这个模式照搬到中国来，然后本土化、扩大化、超越化了。”

科研人员在华大基因天津实验室做测试

在实践中，这种用工业流水线的方式做科研的路子，确实表现出了传统科研难以匹敌的效率。完成人类基因组计划的任务后，华大基因一个很重要的项目是做水稻基因组。2001年，创始人之一杨焕明在自己的老家杭州争取到政府支持，华大基因去杭州做了水稻基因组测试。此前日本的一个知名学者已就这个项目建立起了科研小组，并已经进入了研究。华大基因起初想参与到项目中，但因科研思路上的差异而未能合作。但华大基因的年轻人后发制人，率先完成了水稻基因组的测序。原来的日本水稻测序小组因此解散。2003年，SARS病毒爆发时，华大迅速破译4株SARS病毒全基因组序列，并在此基础上研发出检测试剂盒。在纯理论科研方面，华大基因的名声更广为人知，已经在超过250种的顶尖期刊等出版物上发表论文。2014年发表SCI论文248篇，平均不到2天就发表一篇SCI论文，《科学》杂志还以专刊形式发表了8篇由华大基因主导的鸟类基因组研究项目——这都是以往“十年磨一剑”的传统科研方式无法想象的生产速度。

2012年底，《Nature》杂志评选了年度十大影响力人物，当时的华大基因研究院执行院长王俊入选。《Nature》的报道援引哈佛大学教授乔治·丘奇（George Church）的话说：“1999 年BGI（即华大基因）的测序能力占全世界的1%，现在已经达到了50%以上。”接受《Nature》杂志的采访时，王俊说：“我们是肌肉，我们没有大脑。”（We are the muscle，we have no brain）这句看起来与高端科研背道而驰的话，可以说是华大基因科研组织模式的精准概括：以大机器加大量人力的方式来做基因测序，积累建立起一个成本相对低廉的庞大数据平台，是华大基因存在的基础，并以此支撑起生物科技向生物医学和临床检测的转化。

但这种与传统科研高端面貌颇有不同的研究模式，多次受到生物学界的质疑。2000年，科普作家方舟子在参观了华大基因的仪器设备后，就曾认为基因组的测定虽然能够成为遗传学研究的有用工具，但它本身在学术上的意义并不大，是没有多少创造性可言的技术活，基本工作都是通过仪器自动进行的，对人才的素质要求不高，不宜夸大测序的学术成就。近年来，北大生命学院的院长饶毅也对华大基因的另一位创始人杨焕明的科学家身份提出质疑，其本质也是在质疑华大基因的科研生产方式，到底只是低端的数据制造，还是真正的科学研究：“我认为杨焕明是企业家，因为迄今看来华大基因公司运行了多年，好像企业（至少表面上）是成功的，所以，称之为企业家，是一种褒奖，因为在我的词典里企业家高于商人。当然，我不说他是科学家，这一点其他人会有不同看法，因为大家对什么是科学家有不同标准。如果发过论文就是科学家（英文的科学家用法），那么杨焕明也算科学家;如果做了比较好的科学才是科学家，杨焕明就不是。什么是比较好的科学，仁者见仁智者见智。……DNA测序方法是外国发明的、仪器是美国生产、试剂是美国的，具体课题无需很多ideas，用中国的大量的钱（包括初期用地方政府的钱）、用中国廉价劳力，大量测序，是否算好的科学，生物学界很多人自有看法。所以，认为杨焕明不是科学家，恐怕不是我一人。”

华大基因首席科学家李英睿

年轻人

李英睿对这样的言论不以为然。这位毕业于北大生物系的华大基因首席科学家，谈到这个话题时，用一种“85后”特有的无遮无拦的口气反驳着来自师门的批判：“他们认为做科学的方式，是在实验室里，从一些非常聪明的头脑里出来一个假设开始。但现在是大科学时代，科学研究是一个典型的过程，需要分工，需要人去开发工具，需要人去改变工具，需要工程化的组织研究人员，需要集体作战的能力。”他刚在中日青年领袖论坛上做了即兴的英文演讲，获得了不少掌声。说话语速很快，时常夹杂一些专业词汇。每当一旁的同事将他的话“翻译”成平常的语汇时，他就摆弄着手里的iPhone6 plus，或者扭头吸那杯特地为他叫的粉红色冰沙。

李英睿的故事已经成为华大基因机构史上的一个传奇。2006年，李英睿还是北大生物系的“大二”学生，在一位教生物统计学的老师的推荐下，去华大基因在顺义空港的基地参观。这次参观给李英睿留下的印象是“破破烂烂的，有几台机器。虽然整体还是比较整洁。但一看就是很穷的样子”。

2006年的华大基因，正处在汪建所说的从科研服务往科技服务转型的阶段。企业的身份还是一个主要靠政府拨款资助的非营利性机构。汪建回忆当时“在中科院被说‘拆东墙补西墙”，虽然墙不倒，但日子也过得紧张窘迫。也开始在做一些向国内外科研机构提供数据和分析的业务，但只是刚刚起步。但李英睿却决定留在这个看起来非常清贫的单位。他甚至停止了在北大生物学系的学业，在一天之内完成买笔记本电脑、报到、租房三件事情，成为华大基因的非正式员工。

吸引李英睿的是华大基因内部的“没有规矩，没有等级”。或许与贫穷导致的人手短缺有关，李英睿可以在这里承担实实在在的科研任务，并随意使用里面的资料文献和机器，这让他感受到极大的尊重。

“一进去就没把你当学生。”李英睿对本刊记者回忆，“记得第一个任务是让我查找一个细菌的基因突变。当时的项目负责人说他要去德国了，让我帮忙弄这个项目。在当时还是个挺费事的活儿，结果一天就弄出来了。后来就又给我一个任务，做猪的基因变异的查找。这个项目更复杂。当时因为穷，只能测少量的数据来分析，现在随便一个项目都可以测30X以上的数据，但当年只能测零点几层。数据有限，就需要用很多不同的方法来筛选比较可靠的基因的变异。有一种可借鉴的方法来自一篇做玉米研究的文献。王俊把这篇文献给我，可我根本看不懂。我当时还是‘大二学生，还没学生物学书本上的知识，这个学科又很新，文献中的很多英语词汇，专业词典里都没有，是借用了很多别的术语。”李英睿记得那篇文献里有个单词“脚手架”就难住了他。脚手架这个单词在生物学里是指数据分析时，可以连接数据的某两个连续序列有关系，但不是有很密切联系，就像建筑学里的脚手架。但当时还不到19岁的李英睿还不能理解这些词汇，他说：“我就去找王俊，说自己看不懂。王俊说‘管你看不看得懂，你弄出来就行了，反正我明天早上要。后来根据结果开始猜，猜出来再用这个方法去试。连猜带蒙再试，试的次数都数不过来，但好在这个行业的试错成本比较低，就在程序上捣腾，最后把任务完成了。我当时不知道别人写过这类项目的流程，还从原始数据开始，把全部流程写了一遍。”

用很少的数据，通过一次次的猜测试错，统计出基因组的特征，是李英睿在华大基因相当长一段时间里乐此不疲的事情。他说自己华大基因的第一个暑假就做了不少于4个项目，得到的收获“一是耐磨。很多东西难，做不出来，只是一种感受而已。但无论如何，最后你一定都能做出来，就像正义必将战胜邪恶。另一个是思维方式的积累。其实当时学会的一些认识工具，现在随着技术发展根本没人用了。但怎么去看待解释一个问题，并把结果做出来的那种思维方式的训练和形成，才是引领这个行业的能力”。

“炎黄一号”是在人类基因组计划基础上衍生出来的一个研究项目。人类基因组计划的研究对象是一个白种人，但或许因为不同人种之间的基因差异，针对白种人制造的药物使用到黄种人身上时会存在一些问题。于是华大基因发起了全球第一例中国人参考基因组序列图谱，也是全球20亿黄种人的第一个个人基因序列图。而且在参与人类基因组计划时，用的是第一代测序技术，每次测500对碱基。而此时二代测序技术刚推出来，还存在争议。“王俊对我说‘你回去算一下，如果每次只能测25对，有没有可能把人类基因组再次做出来。”李英睿对本刊记者回忆。

2008年，李英睿作为主要参与人完成的“炎黄一号”项目，并且在《Nature》杂志以封面文章发表。这是李英睿个人成长的一个节点，也是华大基因机构史上可圈可点的一笔。“华大基因从全球排名几十位慢慢起来了。到2010年，变成世界第一基因研究机构，最强的就是数据分析技术。”

李英睿说自己在学校时并不是成绩拔尖的学生，“好的时候前10名，不好的时候就前50名，只是跟老师经常聊天，喜欢提问题”。他说自己一直有“中二病”，就像一个中学二年级少年对世界抱有的振奋人心却又不尽切合实际的想象：这个世界很黑暗，自己有责任和能力来拯救这个世界的黑暗，而基因科技就是拯救世界的工具。

华大基因有一批像李英睿这样年少成名的年轻人，是这个公司最常被人讲述的少年英雄。但这些少年英雄的励志故事，都从属于大科学、大数据下基因产业刚刚起步的时代背景。一个好奇心和韧性多过知识积累的年轻人，一个可以依靠密集低廉人工来完成数据积累和技术工具积累的机构，都得益于基因产业是全新的。“陈旧的东西少，没有固化的模式，创造知识比学习知识成本更低。就看是否存在一个平等、开放、尊重的体系，逼人往创造知识的方式去想。”李英睿对本刊记者说，“在这个时代背景下，在中国是唯一有条件能实现技术劳动密集型的国家。”在进入华大基因后很长一段时间，李英睿的工资是负1200块钱——“除了生活开销外，还要倒贴1200块租房。”2008年前，他的饭补是300块。在2010年前，因为缺钱，华大基因在招聘市场上也没有很强的竞争力。李英睿记得目前已成为单位骨干的一批人，好几个是他当年去深圳大学招收的“正招没招上的”研究生。

这或许才是少年英雄的传奇之外，华大基因真正激励人心的部分：这些曾经专业就业前景并不光明的年轻人们，从单调和清贫中，确实建立起了一个巨大的数据平台和非同一般的数据分析能力。当有关华大基因科学性的争议颇为激烈时，一个网上的评论或许可以表明在科学性与非科学性的争论之外，华大基因更深远的社会意义：“通过对华大基因的管中窥豹，我们能看到中国从学术研究到真正转化为实际应用的轨迹。起步时以廉价的科研劳动力取得数量上的优势，在这个过程中训练的一部分‘科研民工可能得到了真正的锻炼，能够独立进行高水平研究，最后将科学研究逐渐从劳动力密集型向技术密集型过渡。这个发展轨迹也许同样可以描绘‘中国制造的现状及未来。”

为人民服务

2007年，华大基因从北京迁到深圳后，在从科研服务往科技服务的产业布局越来越快，用汪建的话说就是“迎来了华大真正的新生”。资料显示，2007、2008年华大基因的收入分别是4000万元、1.2亿元，华大基因展厅内公开的数据则显示，2009年，华大基因科技服务的年度总销售额为3.43亿元，大机器加大量人力的科研方式在2010年进入一个新的阶段。这一年华大基因购买了128台Ilumina公司生产的Hiseq 2000测序仪，据说该仪器的目录价格为每台69万美元，成为该公司历史上的最大订单。不过增加了对生产资料的投入后，回报也相当可观——华大基因的收入在2010年猛增至10.37亿元。

蓬勃的技术发展，提供了更强烈的产业驱动。如果说以前华大基因更多的外部挑战是来自意识，来自人们对基因产业的不理解，现在它则不得不面临更实在的制度困境。

华大基因医学服务的第一个项目是2010年底推出的无创产前基因检测服务。传统的产前诊断采用侵入性的取样方法，如绒毛取样和羊水穿刺，这些操作虽然可以确诊胎儿是否患有染色体非整倍体性疾病，但具有创伤性，穿刺伤口可能导致感染，还存在一定概率的流产风险。而无创产前基因检测只需要采集5ml孕妇外周血，提取血浆中的胎儿游离DNA，即可利用基因测序的方法分析胎儿患染色体非整倍性疾病的风险率，准确率高，风险极低。

虽然检测方法先进，但这项技术从研发到推广，还是遇到了各种各样的问题。首先遭遇的是意识和观念上的不理解。华大基因战略规划委主任朱岩梅对本刊记者回忆说，2012年1月，无创产前基因检测的技术很成熟了，在深圳已经投入使用，但是在其他很多大城市的三甲医院，医生并不认同，认为那是骗人的东西。“像中国的医疗状况，医生没有时间做科研，对前沿的东西认知不够，还有医疗界管理者的认知问题、消费者的认知问题，说服他们接受这个观念是很难的，要逐个突破，通过不同层面进行传播。”

于是，华大基因开始在协和医院、北医三院等中国最好的一批医院里找合作者，卫计委、药监部门最初都没有许可，只能以半科研半临床的方式进行。“医生从科研开始逐渐了解这项技术，遇到高危产妇会推荐一下，几个月时间就积累了上万的样本，而且他们会发现准确率很高，意识上会更加认可。”朱岩梅说，合作推广也在同步进行，“跟香港的医生也在合作，那些有国际视野的医生都看得到”。2013年，深圳市生物产业发展专项资金开始对华大基因无创产前基因检测技术给予为期3年的补贴，全国很多医院也已经开展了应用，几十万人接受了无创检测服务。

虽然有了市场认可和病例积累，但无创产前基因检测技术并没有得到管理部门的许可，一直处于监管的灰色地带，不符合任何法律法规。制度上的问题最终还是出现了，2014年2月17日，国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会联合发出通知，要求在相关准入标准、管理规范出台以前，任何医疗机构不得开展基因测序临床应用，已经开展的要立即停止，无创产前基因检测也被叫停。

这不是华大基因遭遇的第一次体制困境。“从最开始参与人类基因组计划，进入中科院体系，到脱离中科院创立华大基因，到‘非典之后又回归国家体系，再到2007年离开北京到深圳，每一次矛盾都是我们提出来的方向得不到体制内的认可。”朱岩梅说。所幸，每一步也都会遇到支持和赏识，华大基因才有惊无险地走下来。

这次也一样，无创产前基因检测技术经过近半年的暂停，终于获得“合法身份”。国家食品药品监督管理总局经审查后，批准了华大基因两款二代基因测序仪及检测试剂盒的应用。“无创产前基因检测技术是刚需，无创伤，准确率高，很多孕妇确实是需要这项技术，她们不愿意用传统的有创检测方法，这是一个非常好的突破口，所以我们联合了很多医生和专家一起突破政策。另外，科学技术是核心问题，华大在《Science》和《Nature》上发表了那么多学术文章，已经树立起科学标杆，监管部门也把华大作为领军者和示范者，政策上的许可也会优先给我们。”朱岩梅说。

基因科技造福人类，这是汪建和同事们的初衷。而人们也期待着能获得这种福利。华大基因经常会收到一些罕见病的患者或者家属写来的信，甚至有血书，表达一种强烈的希望——华大基因的研究向临床的转化，能免除他们身体上不知原由的痛苦。但从研究到应用，政策和法规总会滞后于新生技术，不可避免地形成灰色空间，也形成了更多需要政府监管部门回答的问题：现在华大基因就能够检测出1500多种相关疾病，但中国没有一个相关的政策框架，如何逐个疾病去审批？对于创新性的医疗，总要有一个样本积累的过程，这个过程中政策怎么办？因为这个行业的新，很多伪基因检测的企业也混杂其中，如何监管惩罚行业中的虚假泡沫，但又给真正有科学能力和责任感的机构释放权力，留出成长的空间？