系统性硬化症的消化系统表现及其机制

金 梦，徐 东，杨 红

中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院1.消化科;2.免疫内科，北京100730

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种结缔组织病，通过血管损害及胶原沉积侵犯皮肤及全身各系统内脏器官，病因至今尚未完全明确。SSc 伴有消化道症状者可达98%［1］，大部分报道均超过70%［2］，部分以消化道症状为首发症状就诊。Steen等［3］调查发现患有严重消化道症状(包括吸收不良综合征、反复假性肠梗阻、消化道症状伴体质量下降超过10%或需要住院)的SSc 患者其9 年生存率仅为15%，因此早期对SSc 患者的消化道受累情况进行早期诊断和评估非常重要。此外，SSc 消化系统受累临床疗效普遍欠佳，因其处于免疫科和消化内科的交界范围，常出现误诊、误治。本文就SSc 消化系统受累的临床表现、辅助检查、相关机制和治疗策略作一概述。

1 SSc 消化系统受累的临床特点

SSc 可累及整个消化道，上至食管下达肛门，各个部位受累时的临床表现及严重程度各不相同，其相应的检查和治疗手段也有所区别。因此，在临床治疗中及时辨识消化系统症状和疾病诊断，有利于临床医师制定合理的治疗方案，并且有利于预防其他脏器疾病的出现或加重。以下我们将分别就食管、胃、肠道、肛门直肠临床表现和辅助检查进行总结分析。

1.1 食管

1.1.1 临床表现:食管是SSc 最常见受累的消化道部位，占70% ～90%［4］。临床表现为进食哽咽感、胸骨后梗阻感，伴烧心、反酸及恶心呕吐等。随着病情的进展，上述症状可逐渐加重并引起食欲减退、体质量下降甚至吞咽功能丧失，严重影响患者的生存质量。

SSc 患者的食管运动功能异常依据其机制可分为以下几类:(1)食管下段括约肌(lower esophageal sphincter，LES)压力下降或消失;(2)食管蠕动波减弱或消失;(3)食管平滑肌与LES 运动失调。这些运动异常在SSc 患者常用检测手段中均被广泛证实［5］。在食管受累中，胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是最常见的疾病之一，43.9% ～48.4%的SSc 患者可并发GERD［6］，发病机制考虑与SSc 患者多伴有食管蠕动功能下降和LES 静息压降低有关，大部分患者还可合并胃排空功能下降;同时反流的胃内容物可反复刺激黏膜，导致食管下段鳞状上皮被柱状上皮所替代，即Barrett 食管;此外，Derk 等［7］通过比较发现SSc 患者食管癌的发病率较正常人显著升高。因此SSc 患者需高度重视食管受累且需要定期监测。值得注意的是，有研究显示SSc 伴食管受累者的肺动脉高压患病率较无食管受累者显著升高(18.89% vs 6.96%，P =0.009)，同时其第1 秒用力呼气量/用力肺活量［(77.12±15.65)% vs (84.30 ±16.25)%，P=0.004］、一氧化碳弥散量［(4.76 ±1.76)ml·kPa-1·s-1vs (5.63±2.12)ml·kPa-1·s-1，P=0.009］、左室射血分数［(62.27 ±10.48)% vs (70.09 ±5.26)%，P=0.026］均明显低于无食管受累者［6］，提示食管受累患者的心肺功能受损的风险增加，须引起临床工作者的重视。

1.1.2 辅助检查:(1)消化道造影:早期SSc 患者仅在卧位发现食管轻度扩张、蠕动减缓，随着病情进展逐渐出现食管壁僵硬、食管蠕动微弱或消失的表现，立位即能看到食管内食物潴留、食管明显扩张，部分晚期患者可出现食管蠕动完全消失［8］。(2)食管测压:可表现为食管下2/3 段蠕动波速度减弱伴幅度下降，蠕动波与LES 的协调障碍和/或LES 静息压下降［5，9］。Savarino 等［10］报道在食管动力检测中70%的SSc 患者表现出较正常人明显降低的LES 压力平均值和峰值(14 mmHg vs 24 mmHg，30 mmHg vs 72 mmHg)。(3)24 h pH 检测:54% ～86%的SSc 患者存在异常表现，其每次反流持续的时间较相同食管炎程度的非SSc 患者明显延长［11］。随着疾病进展，食管蠕动功能逐渐减退，食管下段的反流频率和持续时间则逐渐增加［5］。(4)胃镜:镜下可见食管下端黏膜糜烂、发红、出血、溃疡等食管炎的表现及食管蠕动异常，并可依据洛杉矶分级评估病情严重程度，同时行病理活检可明确是否出现Barrett 食管或癌变［12］。此外，Thonhofer 等［13］对16 例无消化道症状的SSc 患者进行胃镜检查，发现77%的患者镜下已有反流性食管炎的表现，85%的患者镜下有远端食管运动异常的表现，提示胃镜在SSc食管受累患者的早期诊断中有重要价值。

因SSc 患者的食管动力受损尤为突出，因此我们认为此类患者行X 线钡餐造影及食管测压的必要性大于其他GERD 患者，应推广使用，并可作为病情监测的手段。但由于这两项检查对黏膜早期损害的敏感性较差，可能漏诊部分以食管炎症和浅溃疡为主要改变的轻度SSc 伴GERD 患者;而内镜检查能够直观地判断食管黏膜受累情况，同时获取活检明确有无柱状上皮化生或异型增生细胞，无论对疾病早期诊断还是判断病情严重程度均有较大意义，可与X 线钡餐和食管测压相互补充。24 h 食管pH 检测能够直接显示食管下段的酸暴露情况，对指导治疗有较大意义，但由于其费用较高，且不适感较大，是否所有的SSc 患者都需进行此项检测还有待商榷。

1.2 胃 依据报道［4］10% ～80%的患者有胃部不适的症状，其症状可表现为恶心、呕吐、腹胀等，可伴有食欲减退和体质量下降。部分患者的胃功能异常可能与胃蠕动功能下降有关，此外，SSc 的干燥症状也可引起胃腺体的黏液分泌减少，抗酸能力下降，增加了萎缩性胃炎、溃疡等并发症发生的风险。辅助检查手段主要包括:(1)胃镜:检查者在镜下可看到浅表/萎缩性胃炎、溃疡，部分患者可检测出幽门螺旋杆菌阳性。(2)胃电图(electrogastrogram，EGG):80% ～90%的SSc 患者在EGG 检测中发现异常，包括正常慢波延迟、频率异常、进食后慢波幅度增加迟缓等［14］。但有学者研究发现SSc 患者的EGG 表现与其胃排空能力下降的程度不一定平行［15］，且此类表现在非SSc 患者中同样存在(如糖尿病、功能性消化不良等)，因此，EGG 在SSc患者胃受累评估中的价值仍有待商榷。

值得一提的是，约6%的SSc 患者可出现“西瓜胃”的表现，即胃窦血管扩张症(gastric antral vascular ectasia，GAVE)［16］。此病临床常无明显腹部症状和体征，多以大便潜血阳性及小细胞低色素性贫血起病，内镜下可见胃内多发、并行、纵向的线性红斑，自胃窦辐射向幽门部，形似西瓜，又名“西瓜胃”，病理可见胃窦固有层血管扩张、微血栓形成、血管周围被玻璃样变性的纤维包绕及成纤维肌细胞增生，其发病机制或许与SSc 的血管损害有关，具体机理有待进一步研究明确。

1.3 肠道 15% ～60%的SSc 患者伴有肠道受累的表现，但由于肠道受累的临床表现缺乏特异性(如腹胀、腹泻、便秘等)，且其检测手段较为受限，导致诊断率有可能被低估。SSc 肠道功能异常除了表现为动力异常和自主神经功能障碍外，肠道菌群的过度繁殖也是导致腹泻、营养不良和体质量下降的常见原因之一。其菌群异常可能与肠道蠕动减慢、肠道内容物停留时间过长有关。目前，测定空肠液中的细菌含量是诊断小肠细菌过度增殖(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)的标准检测手段，常用的非侵入手段则是测定摄入乳果糖15 ～20 min 后的呼气H 试验［16］。一项研究显示，SSc 伴SIBO 患者中呼气H 含量过高者比率远高于普通人(55% vs 6%)，而经过10 d 的抗生素(利福昔明)治疗后患者呼气H 水平普遍显著下降，提示治疗有效［18］。值得注意的是，随着疾病进展，SSc患者的小肠损伤可能导致肠吸收不良综合征、假性肠梗阻等严重并发症，常需长期住院治疗甚至肠外营养支持，临床预后较差。

1.4 肛门直肠 肛门直肠是SSc 患者第二容易受累的消化道部位，有50% ～70%的SSc 患者表现出此部位功能障碍，仅次于食管。据报道显示，SSc 患者肛门直肠功能异常多表现为肛门内括约肌萎缩［19］、最大收缩压下降、直肠容量下降且直肠壁顺应性减弱、直肠-肛门抑制反射受损或消失，而肛门舒张功能则无明显异常。在此影响下，患者在排便时容易感到排便费力、排便不尽感，并继发便秘引起粪便滞留，进一步导致直肠肠腔膨胀扩张引发恶性循环。因此，SSc 患者随着病情进展，其肛门、直肠功能也发生进行性恶化，并对其生活质量产生严重影响。

2 SSc 消化系统受累的发病机制

尽管SSc 对消化道损害的机制尚未完全明确，但普遍认为免疫机制异常所致的胶原沉积和微血管损害在此病的发生、发展中起到了重要作用。Roberts等［20］通过比较发现SSc 患者食道的血管内皮较正常人增厚。随着疾病进展，上述病变可进一步导致黏膜损害、平滑肌层萎缩和消化道括约肌的功能异常，如GERD、胃溃疡、GAVE、消化道排空时间延长等。此外，有研究［21］通过超声内镜检测25 例SSc 患者的食管壁厚度后发现其厚度显著高于正常人(1.619 mm vs 1.392 mm)，且伴有吞咽困难症状的SSc 患者其食管壁厚度也高于无相关症状的SSc 患者(1.697 mm vs 1.514 mm)，而通过对食管壁各层组织厚度比较，发现SSc 患者食管壁增厚的部位主要位于黏膜下层及肌层。尽管此研究样本量较小，但间接证实了血管外胶原沉积在SSc 患者食管损害机制中也占据了一席之地。

值得注意的是，一项研究［22］通过统计74 例SSc患者的食管肌层活检结果，发现94%的患者出现平滑肌萎缩，但仅有38%的患者有血管内皮增厚的表现，且所有活检组织均无明确平滑肌缺血坏死的证据，提示并非所有的食管运动功能障碍均由血管病变导致。因此部分学者认为，免疫功能异常对外周神经系统，尤其是自主神经系统的损害，也是导致消化道功能异常的重要原因之一。一项动力学研究显示［23］，新发吞咽困难的SSc 患者多表现为紊乱的肌电活跃状态，而进展至晚期的SSc 患者则表现为肌电活动减弱甚至消失。此外，有学者于SSc 患者血清中检测到抗肌电神经抗体，且将此抗体提纯为IgG 并注入免疫抑制状态的小鼠模型后可观察到肠道运动紊乱的表现［24］。但截至目前，对于SSc 消化道自主神经病变的机制仍无明确的说法。

3 SSc 消化系统受累患者的治疗

在SSc 原发病治疗方面，对于SSc 的糖皮质激素及免疫抑制剂的应用仍存在争议:目前尚无大样本量证据表明大剂量糖皮质激素联合小剂量免疫抑制剂或单用免疫抑制剂能够延缓SSc 患者的疾病进展，部分研究仅证实上述治疗方案对SSc 的皮肤病变和肺间质病变治疗的有效性［25］，而对于伴有消化道症状的SSc患者来说，上述药物本身就有致食欲减退、恶心、呕吐等副作用，且存在进一步加重其黏膜损害、增加肠道感染的风险，临床用于伴消化道受累的SSc 患者更应慎重。因此，SSc 消化道受累患者的治疗多以对症治疗和支持治疗为主。由于其管壁运动功能显著受损，因此改善消化道动力在其治疗方案中的地位较非SSc 胃肠疾病患者显著上升;同时由于运动异常引发的消化液反流、微生态紊乱加重了消化道黏膜损害，因此维持内环境稳定并加强对消化道黏膜的保护也不容忽视;在疾病晚期，随着进食能力的逐渐丧失，营养支持则成为主要治疗手段。

具体而言，饮食方面SSc 消化道受累者宜少食多餐，戒烟，避免过度摄入高脂肪食物、巧克力、酒精等刺激性大且难以消化的食物，对于食管反流症状严重的患者可以通过餐后保持直立、抬高床头等方式改善症状。药物治疗方面主要包括:(1)促胃肠动力药:SSc患者消化道受累以动力障碍最为突出，因此促胃肠动力药物在SSc 患者的治疗中起到了举足轻重的作用，如多潘立酮、莫沙比利等，其中莫沙比利是5-HT 受体4 的激动剂，对全胃肠平滑肌均有促动力作用，同时还能提高LES 的张力，是治疗的首选药物。(2)抑酸药物:法莫替丁等H2 受体阻滞剂和奥美拉唑、埃索美拉唑等PPI 制剂都可以通过减少胃酸的分泌减轻对胃、食管黏膜的刺激和伤害。(3)胃肠道黏膜保护剂:如铝碳酸镁、枸橼酸铋钾等。(4)微生态制剂:由于SSc患者的肠道动力受损，其肠内微生态平衡极有可能被打乱，因此适度应用微生态制剂能够降低肠道菌群异常所带来的感染风险。(5)胃或空肠营养管:对于病变晚期的患者，由于其消化道，尤其是食管动力严重受损，已基本无法经口进食，但此时其肠道黏膜吸收功能尚可，临床可选择通过胃或空肠营养管注入营养制剂维持能量和营养供应，改善生存质量，延长生存时间。

综上所述，消化道是SSc 患者最常受累的系统之一，需要临床工作者早期发现、早期诊断、早期处理。在临床工作中当SSc 患者出现消化道症状时我们需要提高警惕:伴烧心、恶心、呕吐者考虑有无食管受累，可行X 线钡餐造影、食管测压等检查辅助诊断;便秘、腹泻者考虑有无肛门直肠病变，可行肛门直肠功能检测;同时注意胃、小肠、结肠受累的可能性。此外，由于SSc 消化系统的受累表现与常见的消化系统疾病无明显差异，因此对于有腹部不适、吞咽哽咽、烧心、腹泻、排便异常等症状并伴有皮肤异常改变者，我们也应考虑到SSc 或其他结缔组织病的可能性。

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