结肠电刺激对胃肠动力的影响及相关机制

陈 朔，姚树坤，李艳梅

1.中日友好医院消化内科，北京100029;2.中国医学科学院 北京协和医学院研究生院

正常的胃肠道运动是由胃肠道的生物电活动所调控，而胃肠动力障碍性疾病也多伴有胃肠电活动的紊乱，因此通过调控胃肠电活动理论上可以实现对胃肠运动的调节，进而治疗胃肠动力相关疾病［1］。胃肠道电刺激是通过在胃肠道埋置电极，接受外源性电脉冲，调控胃肠电活动，进而影响胃肠动力。从20 世纪60年代开始的胃电刺激研究取得了重大成果，已经在欧美部分国家批准作为肥胖和胃轻瘫等疾病的临床治疗方法［2］。1978 年，Linkens 等［3］在犬结肠上首次进行了结肠电刺激的研究。此研究试图借鉴胃及小肠电起搏的经验对结肠电节律进行调节，但未取得理想结果。1995 年，Hughes 等［4］进行了犬结肠贮袋的电刺激研究，发现选择合适的参数进行电刺激可使结肠贮袋收缩，腔内压力增高，促进排便。此研究提示结肠电刺激对治疗结肠动力障碍疾病具有潜在的应用价值。此后近20 年来的研究表明，结肠电刺激既能调节结肠本身的生物电活动和运动，也对结肠以外部位的胃肠道动力有一定的影响。目前对于包括结肠电刺激在内的胃肠电刺激方法尚无统一标准，多数学者认为胃肠电刺激是将电极放置于结肠黏膜下或浆膜下的直接电刺激［5］。

1 结肠电刺激促进结肠动力治疗便秘的研究

近年来国内外学者对结肠电刺激促进结肠动力进行的动物实验和临床研究提示:结肠电刺激在治疗难治性慢传输型便秘、结直肠无力等方面具有潜在应用价值。然而目前各研究所采用的结肠电刺激模式和刺激部位不尽相同。为了更符合临床实际操作和应用，本文将此方面研究分为多导联电刺激和单导联电刺激作一概述。

1.1 多导联电刺激 有学者认为，1 对电极刺激结肠肠壁能够引发局部肠段的收缩，但收缩活动并不向远端肠段传播［6］。因此推断多导联电极对结肠肠段进行同步或序贯刺激能更好地促进肠道排空。Amaris等［6］将4 对电极植入犬降结肠的浆膜下依次进行序贯刺激(频率50 Hz、波宽10 ms、波幅20 V)，刺激范围的肠段可见与序贯刺激方向一致的推进性运动，从而加快了结肠内容物的排出。Sanmiguel 等［7］随后采用上述刺激模式在犬便秘模型上进行了2 周的观察，发现对降结肠的序贯电刺激可增加刺激肠段的肠内压力，显著缩短胃肠传输时间。Aellen 等［8］和Vaucher 等［9］在正常猪的盲肠上进行的3 导联序贯电刺激实验(频率120 Hz、波宽1 ms、波幅10 V)，同样实现了诱导结肠推进性收缩、缩短结肠传输时间的效果。这些研究表明对远端结肠和盲肠的多导联序贯刺激均能促进结肠动力。同时也有学者对各种电刺激参数对结肠动力的影响进行了研究。Sevcencu 等［10-11］在大鼠和猪的远端结肠进行了多导联电刺激的急性实验。结果表明增加波宽和波幅可缩短结肠收缩的潜伏期、提高肠腔压力，增加波幅还可增强肠壁收缩、延长推进距离。但刺激频率的改变对结肠运动没有明显影响。最近，Zhu 等［12］研发了一种可经皮传输能量的多导联结肠电刺激系统，他们利用此系统在猪盲肠上进行研究表明:电刺激的频率主要影响肠壁收缩的潜伏期，波宽主要影响肠壁收缩的强度，而波幅对收缩潜伏期和收缩强度均有加大作用。然而过高的刺激参数也可导致肠道平滑肌的强直性收缩。

在多导联结肠电刺激的临床试验方面，Shafik等［13］做了大量研究。其前期研究首先确定了正常人的结肠存在4 个起搏点，分别位于盲肠起始部、盲肠结肠交界部、横结肠中部及降结肠乙状结肠交界部［13-14］。在此理论基础上，Shafik 等［15-17］选取了因结肠无力导致便秘的患者及健康志愿者进行了结肠电刺激的临床试验。其急性临床试验表明［15］，对横结肠中部及降乙交界部的起搏点进行长脉冲刺激(波宽200 ms、波幅5 mA、频率高于结肠基础电节律15%)，可诱发明显的起步电位和动作电位，显著提高结肠压力，产生集团运动(mass movement)。之后，Shafik 等［16-17］又选取了9 例结肠无力的便秘患者，对上述4 个起搏点同时进行电刺激。在长期随访过程中，有6 例患者的症状得到明显改善，其中3 例患者在出现自发排便后撤除了电刺激系统，且撤除后便秘症状无复发。在电刺激治疗期间，受试者对电刺激系统耐受良好，仅出现过电极脱落，未出现其它并发症。然而此研究的病例数较少，此后也未见更大规模的此类研究报道。

1.2 单导联刺激 应用多导联刺激需要在结肠不同部位植入多对电极，并且需要专门的微处理器对刺激信号的发放时间、刺激顺序进行控制，使手术难度增大、对刺激器的要求较高。因此有学者对单导联电刺激在结肠促动力方面的有效性进行了研究。Riedy等［18］和Bruninga 等［19］最先在猫脊髓损伤模型上对单导联刺激的最佳刺激位置及刺激参数进行了探索。通过计算标记物的排出比例，发现电刺激能够改善脊髓损伤所导致的结肠传输延缓，其最佳的刺激模式为距肛门10 cm 的远端结肠电刺激，最佳刺激参数为频率40 Hz、波宽1 ms、波幅25 ～35 mA。Liu 等［20］在大鼠的近端结肠进行了单导联刺激的急性实验，刺激参数为频率40 Hz(开2 s、关3 s)、波宽4 ms、波幅10 mA的串脉冲刺激。酚红排出实验表明，对大鼠的近端结肠进行电刺激同样能够加快结肠传输。Sallam 等［21］以结肠造瘘的正常犬为模型，从结肠压力和结肠传输两个方面比较了近端结肠的串脉冲刺激和长脉冲刺激对犬结肠动力的影响。结果表明，频率40 Hz(开2 s、关3 s)、波宽6 ms、波幅2 ～6 mA 的串脉冲刺激能显著增加结肠压力、加快结肠传输，而频率20 次/min、波宽300 ms、波幅2 ～6 mA 的长脉冲刺激在这两方面对结肠无显著影响。Shafik 等［22-25］对结直肠电刺激做了一系列的临床试验研究。其前期研究发现，直肠的电波起源于直乙交界部［22］，并且直乙交界部在排便控制中起着重要作用［23］。随后Shafik 等［24-25］选取了10 例因直肠无力导致功能性便秘的患者，将1 对刺激电极植入直肠乙状结肠交界处的黏膜下，采用长脉冲进行电刺激。10 例患者在接受直乙交界部的电刺激治疗后，结肠电活动有不同程度的恢复，其中有7 例患者便秘症状明显改善。从而提示单导联结肠电刺激可应用于治疗节段性结肠无力的功能性便秘患者。最近Martellucci 等［26］同样选择了直乙交界部对2 例慢传输型便秘患者进行了单导联结肠电刺激，刺激参数为频率10 Hz、波宽150 μs、波幅2 V 的短脉冲。2 例患者在接受电刺激治疗后排便次数明显增加，排便无需再使用泻药、灌肠等辅助手段，且无并发症报道。

1.3 相关机制 对于结肠电刺激促进结肠动力的机制，研究者从不同角度进了研究和阐述。Bruninga等［19］提出结肠电刺激可能使原本不协调的结肠收缩更趋于协调。同时电刺激使腹部收缩，增加腹内压力，也可能是电刺激改善结肠传输的机制之一。Sevcencu等［10-11］、Liu 等［20］和Sallam 等［21］的研究表明结肠电刺激可能通过激活胆碱能、氮能及速激肽等通路促进结肠的收缩和舒张，加快结肠传输。而波长较大的结肠电刺激(如30 ms)可以直接引发肠道平滑肌细胞的去极化，使结肠蠕动增强［27］。Shafik 等［16-17］推断结肠起搏点Cajal 间质细胞产生的节律电活动沿起搏点的分支向远端传播，而结肠无力便秘患者结肠运动迟缓与Cajal 间质细胞功能障碍有关，因此对起搏点的电刺激可促进结肠收缩的发生，改善便秘症状。

2 结肠电刺激治疗肠易激综合征的研究

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性肠病，以腹痛或腹部不适为主要症状，排便后可改善，常伴有排便习惯改变，缺乏可解释的形态学和生化学异常。其病因和发病机制尚不十分清楚。Shafik 等［28-29］研究发现，与健康志愿者相比，IBS 患者乙状结肠的压力异常增高，其慢波频率、波幅、传导速度均显著增加，呈现一种快速性节律性失常的肌电波形。经过反复实验，Shafik 等［29］发现应用波宽150 ms、波幅6 mA、频率高于结肠基础电节律25%的刺激参数对IBS 患者降结肠乙状结肠交界处进行电刺激后，乙状结肠的压力和肌电活动恢复正常。此后进一步对9 例腹泻型IBS 患者进行了长期的结肠电刺激治疗［30］。随访结果表明，有7 例IBS 患者经过6 个月的电刺激治疗后症状得到持续改善，停止电刺激治疗并撤除电刺激系统后症状无复发。而其他2 例患者需要持续的电刺激治疗，一旦停止电刺激治疗便会复发腹部不适、腹泻等症状。

Shafik 等［28-30］的研究结果提示IBS 患者降结肠乙状结肠交界处的结肠起搏点或其肌电传导系统存在异常激活，引发乙状结肠痉挛、压力增高，可能是导致腹部不适及排便异常的原因之一。针对IBS 患者降结肠乙状结肠交界处进行电刺激，可纠正乙状结肠的异常电节律，恢复其正常的动力状态，从而消除或缓解与之相关的IBS 症状。由于IBS 患者存在全消化道的动力紊乱，以上提到的电活动异常同样可能发生在降结肠乙状结肠以外的胃肠道部位。若在胃肠道其他部位进行电刺激是否会取得相同的疗效，抑或对降乙交界的电刺激是否也纠正了胃肠道其他部位的动力紊乱，这些问题均需进一步探讨。

3 结肠电刺激对胃肠道其他部位的作用研究

研究表明，消化道各部位之间可通过神经和激素等途径进行串扰。例如人体研究发现:当食物进入胃时，除了胃出现适应性舒张外，小肠和结肠均会出现一系列的动力改变［31］;另外，直肠充盈会延缓胃排空并抑制结肠动力［32-33］。而对胃肠道某一部位进行的电刺激，除了对其部位本身产生一定原位效应外，也会对胃肠道其他部位产生一定影响。例如对犬进行胃电刺激能够降低其直肠的张力［34］，而对人和大鼠进行十二指肠的电刺激可延缓胃排空［35-36］。

同样，结肠电刺激除了能调节结肠本身的电节律和动力外，也会影响胃肠道其他部位的功能。Liu等［37］研究发现长脉冲结肠电刺激能显著降低近端胃和直肠的张力，以及近端胃的顺应性，而对直肠的顺应性没有明显作用。对神经通路的机制研究提示，结肠电刺激对近端胃张力的抑制作用可能是激活了交感神经通路;对直肠张力的抑制作用可能是通过激活肠道局部的抑制性神经元，在局部释放抑制性神经递质(如NO)来实现的。同时由于抑制直肠张力可增强直肠的储便功能，提示结肠电刺激对大便失禁的患者有潜在的临床应用价值。此外，Xu 等［38］研究了胃电刺激、十二指肠电刺激、回肠电刺激及结肠电刺激对近端胃张力的抑制效应，结果发现4 种电刺激方式均可抑制近端胃张力，且结肠电刺激下胃容量增加的百分比最高，对近端胃张力的抑制效应最强。

基于以上结肠电刺激有效抑制胃张力的实验结果，Sallam 等［39］提出了结肠电刺激抑制上消化道动力进而治疗肥胖的理论假设，并用实验证明了犬的近端结肠电刺激能显著延缓胃固体排空，延长肠道传输时间，同时还可抑制进食时迷走神经的兴奋性，减少动物的摄食量。这些结果说明结肠电刺激可能通过调节自主神经功能抑制胃肠动力，从而减少正常犬的摄食，对治疗肥胖有一定的临床应用前景。而此结果也提醒在临床上应用结肠电刺激调节结肠动力障碍时，同样要考虑结肠电刺激对胃肠道其他部位的影响，避免导致其他部位的动力紊乱。

目前研究已经证明结肠电刺激能够调节胃肠动力，对功能性便秘、IBS、大便失禁及肥胖等疾病的治疗具有潜在的临床应用价值。然而针对不同的治疗目的，结肠电刺激模式及刺激部位的选择尚无一致结论。而结肠各段对电刺激的反应并不一致，不同的肠段可能需要与其电生理特性相符的刺激参数进行刺激才能取得理想的效果。此外，长期结肠电刺激还可能使胃肠道对刺激产生疲劳，对刺激器的敏感性下降。以上问题目前尚缺少进一步的研究。对于电刺激设备，目前多数研究所采用的电刺激系统耗电较多，只能由体外刺激器供电，且刺激参数的调节范围有限。因此，更多的动物实验和临床试验亟待开展去探寻并解决上述问题。同时需要多学科联合研发低能耗、可充电、可永久植入且安全性良好的新型结肠电刺激系统，从而真正实现结肠电刺激的临床应用。

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