超声内镜引导下瘤内注射无水酒精对胰岛素瘤的治疗价值

覃山羽

(广西医科大学第一附属医院消化内科，南宁市 530021)

胰岛素瘤又称胰岛B细胞瘤，是最常见的胰腺内分泌肿瘤，主要由B细胞组成并分泌过量胰岛素，可引起低血糖综合征和因反复低血糖引起的中枢神经损害，于1927年由Graham首先报道。胰岛素瘤的特点是90%单发、90%良性、90%直径＜2 cm、90%位于胰腺内［1］，其在胰头、胰体和尾部的分布大致相等。

1 胰岛素瘤的诊断

胰岛素瘤的相关报道越来越多，人们对胰岛素瘤的认识越来越深刻，故误诊、漏诊率较前有所下降。随着各种检查技术的发展，诊断胰岛素瘤已经不再困难。诊断主要依靠临床表现、实验室检查和病理诊断。

1.1 临床表现 胰岛素瘤的临床表现主要是因胰岛素分泌过多引起的低血糖和反复低血糖引起的中枢神经损害，临床上可表现为典型Whipple三联征:反复发作不同程度的低血糖表现;低血糖发作时血糖低于2.8 mmol/L;口服或静脉注射葡萄糖后症状缓解。因反复低血糖发作迫使患者有意识地反复进食，故胰岛素瘤患者多为肥胖体型。长期慢性低血糖可造成患者中枢神经系统的损害，以至于临床医师常误诊为癫痫、癔症、精神分裂症等病［2］。

1.2 实验室检查 胰岛素瘤确切的诊断依赖低血糖症状及无外源性胰岛素应用下胰岛细胞分泌过多的胰岛素，所以临床上需要动态地密切监测血糖、同步监测胰岛素及C肽水平。当血糖低于2.8 mmol/L时，采血测同步血糖和胰岛素计算胰岛素释放指数，胰岛素释放指数(IRI/G)＞0.3具有一定诊断意义。有文献报道，胰岛素瘤中有10.1%的患者胰岛素仍维持在正常水平［3］。因此，无Whipple三联征的患者并不能完全排除胰岛素瘤的可能，饥饿试验对症状不典型的患者具有重要价值，如果72 h饥饿试验仍不能诱发上述症状，可排除胰岛素瘤的诊断［4］。

1.3 超声内镜检查 传统腹部超声、CT和磁共振成像(MRI)仍为目前临床诊断胰岛素瘤的基本技术，但其诊断敏感性及特异性相对较低，尤其对于直径＜1 cm肿瘤的检出，效果不够理想，容易漏诊。超声内镜(EUS)的出现带来巨大的福音，从超声内镜下胰岛素瘤特有的影像学表现到超声内镜引导下对胰腺病灶行细针穿刺获取穿刺液作常规细胞学涂片、液基细胞学涂片与细胞块检查特异性标志物(如突触素、嗜铬粒素A、Ki-67)，大大地提高了胰岛素瘤诊断的特异性，穿刺成功的关键在于增加穿刺次数，获得足够的细胞或组织送病理学检查。薄层螺旋CT联合EUS或联合超声内镜引导下的细针穿刺(EUS-FNA)被认为是对胰岛素瘤最有效的检查手段，其敏感性可高达100%［5］。

1.4 病理学检查 根据国外相关报道并总结我院相关治疗经验，我们认为，超声内镜引导下瘤内注射无水酒精治疗胰岛素瘤可遵循以下步骤:首先是对临床和影像学怀疑为胰岛素瘤的患者行超声内镜下细针穿刺活检，对活检标本进行病理学诊断，明确诊断和判断肿瘤的性质;其中Ki-67、CK、CgA、Sgn是行免疫组化判断肿瘤性质的较好指标;有丝分裂计数(Mitotic count)在病理检查中对于判断肿瘤性质也有较好的帮助。

2 超声内镜引导下瘤内无水酒精注射治疗

随着超声内镜技术的不断改进及提高，EUS在仪器性能及临床应用上已成为一项比较成熟的技术，其从单纯诊断发展为介入技术工具，使得超声内镜下的治疗成为可能。基于超声内镜引导下无水酒精注射治疗肝脏原发性肝癌或转移癌已得到确切疗效的经验，2006年Jürgensen等［6］首次报道超声内镜引导下无水酒精瘤内注射治疗胰岛素瘤，取得较好的疗效。2010年Levy等［7］成功对8例胰岛细胞瘤患者施行无水酒精瘤内注射治疗(其中5例在EUS引导下进行，3例在术中超声引导下进行)。2013年，我院在国内完成首例超声内镜引导下无水酒精瘤内注射治疗胰岛素瘤，疗效显著［8］。到目前为止，我院共完成6例，效果良好，未出现相关并发症。

2.1 治疗机制 乙醇注射治疗的机制是利用乙醇对肿瘤组织的迅速脱水、固定作用，使蛋白质发生变性，肿瘤内血管收缩，血管壁变性及内皮细胞破坏，局部血栓形成，导致组织坏死，同时可使肿瘤细胞破坏，并引起炎性细胞浸润和成纤维细胞增生，进而发生纤维化，达到最大程度灭活肿瘤细胞。

2.2 治疗方法 超声内镜引导下瘤内注射无水酒精治疗胰岛素瘤包括术前准备、医生谈话签署治疗知情同意书、术中无菌操作、术后密切观察。通过线性阵列超声内镜，避开胰管、血管、神经，明确肿瘤位置，使用25号针头经胃窦部穿刺，确保针道在肿瘤内部，使用1 mL精密注射器，取适量无水酒精，缓慢注入肿瘤内部，直至强回声云雾状在肿瘤内扩展开来，撤针前可停留约1 min，减少酒精携带造成穿刺道邻近正常组织的坏死。

2.3 治疗效果 超声内镜引导下无水酒精瘤内注射治疗安全、无辐射、微创、价格低，临床效果显著，且适用范围广，如临床上难以耐受手术、有手术禁忌证者，可明显降低围手术期死亡率;如胰腺内多发病灶者或者胰岛素瘤复发者，可分多个、多次瘤内少量注射治疗;如恶性胰岛素瘤已发生肝转移患者，鉴于超声内镜下引导无水酒精注射肝脏病灶技术已成熟，为避免再次手术，可进行肝脏内超声内镜引导下无水酒精注射、射频消融术治疗来延长患者生存时间，提高生活质量。

2.4 治疗要点 胰岛素瘤治疗过程中的重要问题是防止术中低血糖和术后患者胰岛素分泌功能处于瘫痪状态下出现的反跳性高血糖。建议术中、术后每15 min密切监测血糖，必要时补液输注葡萄糖或者使用胰岛素，减少血糖波动对中枢神经系统的损害。

2.5 操作要点 在进行无水酒精注射时，注射的量以不完全浸润肿瘤为宜，因为如果注射量过大，容易引起相关并发症，而尽管每次注射的量较少，但这种少量注射的操作可以重复多次，从而满足治疗效果的需求。

3 疗效随访

3.1 检验指标评估 患者症状是否达到完全缓解(CR)，可依据临床表现及相关实验室检查指标进行评估。血糖监测可作为最简易、最直接的疗效评估指标。据相关文献报道，以治疗前后测血糖、胰岛素进行对照，治疗后血糖持久不升高、胰岛素不下降提示仍有肿瘤遗留。亦有文献指出，治疗后血糖可出现反跳性升高，存在假阳性、假阴性的可能。一般来说，术后出现血糖升高多持续在2周以内，随着B细胞功能逐渐恢复，血糖水平可渐正常［9］。胰岛素瘤瘤体通常较小，EUS对于胰头及胰体部的病灶更容易发现，而胰尾部病灶则容易出现漏诊，且胰岛素瘤可以多发，如检查治疗过程中未对全胰腺详细探查，容易造成肿瘤遗漏。

3.2 CgA水平检测 CgA在正常人或非神经内分泌肿瘤亦有轻度升高，但水平较低。血清或血浆CgA诊断神经内分泌肿瘤的敏感性和特异性分别为70%和95%。与其他肿瘤标志物相比，CgA在诊断神经内分泌肿瘤方面有明显优势，检测CgA水平可以评价治疗效果及提示肿瘤是否复发［10］。

3.3 超声内镜复查 超声内镜探头通过胃壁或十二指肠壁与病变部位较近，通过注水或水囊排除肠道气体干扰能更清晰地显示病灶，且超声不具有放射性，安全性好，可以动态观察病灶的特征，同时能发现小病灶。关于胰岛细胞瘤超声内镜图像，Ligthdale［11］认为胰岛细胞瘤的超声特点多为圆形或类圆形低回声，边界清楚;Hayashi等［12］则发现胰岛细胞瘤的一个重要特点是肿块周围可以发现晕环样改变。治疗后随访复查超声可见病灶圆形或类圆形高回声影，边界清，内部回声均匀［7］。

此外，尽管目前国内外报道的病例都是良性病例。但我们认为，对于恶性的胰岛素瘤患者，也可以采用超声内镜引导下无水酒精注射治疗，只要能发现病灶，不论是原发灶还是转移灶，就应进行无水酒精注射，最大程度的杀灭肿瘤，以提高治疗效果和患者的生活质量。

4 结语

随着诊断技术的进步以及人们对胰岛素瘤的认识，目前诊断胰岛素瘤不难。手术切除治疗胰岛素瘤在大众心中的地位根深蒂固。随着2003年北京协和医院报道了我国首例腹腔镜胰岛素瘤切除术［13］，腹腔镜下胰岛素瘤切除术也得到一定的认可，与开腹手术比较，腹腔镜手术后并发症发生率相似或稍低，常见并发症有胰瘘、切开感染、肠梗阻等。超声内镜引导下无水酒精瘤内注射作为一种新的微创治疗方法，其适用范围广、无辐射、价格低、术后并发症少，国内已完成首例超声内镜引导下无水酒精瘤内注射治疗胰岛素瘤，临床效果显著，未来有望多中心大宗病例的研究实践，以便更深入更全面的推广普及，造福于广大患者。

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