非选择性β 受体阻滞剂用于预防肝硬化合并食管-胃底静脉曲张出血的研究进展

李慧博，刘冰熔

哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科，黑龙江 哈尔滨150086

食管-胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化最常见，也是最严重的并发症之一，可引起出血性休克、肝性脑病等，死亡率高达15% ～20%［1］。因此，静脉曲张破裂出血的预防及治疗对于提高患者生存质量以及挽救患者生命至关重要。现在对于此并发症的预防及治疗方法多种多样，主要包括药物治疗(非选择性β 受体阻滞剂、抑酸剂、血管加压素、生长抑素及其类似物等)、内镜下静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL)、内镜下静脉曲张硬化术(endoscopic variceal sclerotherapy，EVS)、组织胶注射、止血夹止血、氩离子凝固术、三腔两囊管压迫止血、经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystem shunt，TIPS)及外科手术治疗等。现在国内外的治疗指南均推荐将非选择性β 受体阻滞剂用于肝硬化食管-胃底静脉曲张出血的预防。本文对非选择性β受体阻滞剂用于预防肝硬化合并食管-胃底静脉曲张出血的研究进展作一概述。

1 非选择性β 受体阻滞剂(non-selective β-blockers，NSBB)的历史

NSBB 用于肝硬化合并食管-胃底静脉曲张的研究已有30 多年的历史。在1981 年，Lebrec 等［2］首次对74 例肝硬化合并有静脉曲张破裂出血病史的患者进行了随机临床试验，得出的结论为:普萘洛尔组患者的再出血率明显低于对照组。此后，就有越来越多的关于NSBB 在降低门静脉压力及减少肝硬化并发症方面的研究。

2 NSBB 的作用机制

有研究表明，NSBB 的作用机制主要包括:(1)通过阻断β1受体，减慢心率，使心输出量降低，循环血量减少，从而减少门静脉血流，降低门静脉压力。(2)通过阻断β2受体，收缩内脏血管，减少门静脉和肝动脉的血流量，进一步降低门静脉压力。(3)可以选择性减少奇静脉的血流量。

近年来，人们越来越关注感染对肝硬化患者的影响［3-4］。细菌感染时，可能会出现急性上消化道出血、早期再出血以及难以控制的严重出血。有文献报道，肝硬化患者感染相关死亡率为15% ～19%［5］。而肝硬化患者所发生的感染大多与细菌移位有关。NSBB除了上述作用机制以外，还可以通过降低交感神经系统的兴奋性，减少去甲肾上腺素的分泌，进而抑制小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)，减轻肠黏膜的充血、水肿，减少细菌移位发生的可能性［6］。

一些病理生理的研究证明NSBB 有阻止侧支循环进展的作用，但是并不能阻止静脉曲张的形成［7］。NSBB 除了对静脉曲张破裂出血有预防作用，对门脉高压的其他并发症也有一定好处［8］。Abraldes 等［9］认为NSBB 在预防腹水增加、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征以及肝性脑病等方面也起到了积极作用。

3 肝静脉压力梯度对NSBB 治疗效果的评估

肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是反映门静脉压力的可靠指标［7，10］，已经用于监测门静脉高压的患者在应用NSBB 治疗后的血流动力学改变［11］。对HVPG 的监测可以帮助判断肝硬化患者的治疗效果及预后。HVPG 较基线值每增加1 mmHg，肝硬化患者由代偿期转入失代偿期的风险就会增加11%［12］。当HVPG ＞10 mmHg 时，就可能出现食管- 胃底静脉曲张，同时肝硬化也将进入失代偿期［13］;当HVPG ＞12 mmHg 时，就可能引起静脉曲张破裂出血［14］;当HVPG ＞20 mmHg 时，出血将难以控制，并且早期再出血率以及由于急性静脉曲张破裂出血造成的患者死亡率也将升高。

有研究表明，门脉高压的患者若能使HVPG 降低至12 mmHg 以下或者较基线值下降20%以上，就被认为是有血流动力学应答，静脉曲张破裂出血的风险将会明显降低［15］。而在首次应用NSBB 治疗1 ～3 个月后，可以使HVPG 降低至12 mmHg 以下或者较基线值下降20%以上，对于静脉曲张破裂出血起到了积极的预防作用。Hernández-Gea 等［8］试验证明了对于肝硬化代偿期和静脉曲张较严重的患者，在使用NSBB 治疗后，HVPG 可下降超过10%，除了对于出血有一定的预防作用以外，还能明显减少腹水增长及其他并发症所带来的危险。

4 新一代NSBB-卡维地洛

β 受体阻滞剂共分为三代，第一代和第三代为非选择性的，第二代为选择性的，临床应用多为非选择性β 受体阻滞剂，如普萘洛尔、纳多洛尔等。而现在新一代的NSBB-卡维地洛也引起了极大的关注。

卡维地洛的β 受体阻滞作用是普萘洛尔的2 ～4倍，并且还具有α 受体阻滞剂的作用以及促进NO 释放的作用。因此，卡维地洛不仅能通过减少门静脉血流量来降低门静脉压力，还能减少由于肝硬化引起的肝血管阻力的增加［16］。有一些试验证明，卡维地洛比普萘洛尔更有效地降低HVPG，但不良反应与之相当［17］。但是，也有学者认为两者的作用效果相同。最近一项研究表明，在使用普萘洛尔没有血流动力学应答的患者中，有56% 的患者对卡维地洛有应答［18］。所以，也有人认为，当患者对普萘洛尔治疗无血流动力学应答或者HVPG 下降不明显时，可以改用卡维地洛，或者与其他治疗方法联合应用［19］。

迄今，关于普萘洛尔和卡维地洛的作用效果众说纷纭，尚无明确的结论，所以，仍需要进一步的研究予以证明。

5 NSBB 与其他方法联合应用的治疗效果

有学者认为NSBB 联合单硝酸异山梨酯可以提高治疗效果。因此，有众多试验将NSBB 联合单硝酸异山梨酯与其他方法的治疗效果进行了一系列的比较。

一项开放性试验证明，纳多洛尔联合单硝酸异山梨酯组比单独应用纳多洛尔组的首次出血率更低，但是另外一项大样本随机双盲试验却未能证明这种结论。也有对纳多洛尔联合单硝酸异山梨酯与卡维地洛单独应用的治疗效果的比较，结果表明:两种方法的治疗效果基本相同，但是后者的不良反应更少20］。

通过对NSBB 联合单硝酸异山梨酯与EVL 单独治疗在预防再出血方面的作用进行比较，可以得出结论:两种治疗方法的再出血率、再出血相关死亡率、总死亡率及并发症发生率无显著差异。两种治疗方案预防再出血的效果相同，再出血率均为32% ～35%。

有文献报道，NSBB 联合EVL 的治疗效果明显优于其中任何一种治疗方法的单独应用。但是，一项关于有静脉曲张破裂出血风险的肝硬化患者的研究表明，在分别应用NSBB 联合EVL 治疗及NSBB 单独治疗后，经过26 个月的随访，两组患者的上消化道出血率及死亡率差异无统计学意义，但是联合治疗组的不良反应更多［21］。

6 NSBB 的治疗剂量

6.1 普萘洛尔 有学者认为普萘洛尔用于降低门静脉压力的剂量受多种因素的影响，如体质量、性别、年龄、病情的严重程度等，因此，应根据患者的情况，进行个体化用药。有相关文献报道过普萘洛尔的经验用药剂量，应该使患者在安静状态下的基础心率较治疗前下降约25%，但需保证心率＞55 次/min，血压高于90/60 mmHg。也有学者在试验中规定普萘洛尔起始剂量为20 mg，2 次/d，如果可以耐受，可逐渐加量，但仍需要保证心率＞55 次/min，收缩压＞95 mmHg［22］。6.2 卡维地洛 关于卡维地洛的治疗剂量，有研究建议卡维地洛应该以小剂量开始(6.25 mg/d)，如果能耐受，可以逐渐增加至最大剂量50 mg/d(但患者体质量需＞85 kg)。并且加量需要缓慢，每1 ～2 周增加一次。如果患者有新发症状，或者收缩压低于90 mm-Hg、心率＜50 次/min，都不能再增加卡维地洛的剂量。

Tripathi 等［23］研究发现，服用卡维地洛12.5 mg/d，可有效降低门静脉压力。在口服卡维地洛12.5 mg 1 h 后可使HVPG 降低23%［(16.37 ±2.14)mmHg 降至(12.56 ±3.91)mmHg］，服用卡维地洛12.5 mg/d 4周后，可使HVPG 从(16. 37 ± 0. 71)mmHg 降至(9.27 ±1.40)mmHg，且此剂量对于患者来说可以耐受。但也有一项日本的研究表明10 mg 的卡维地洛就可以取得较好的效果。

此外，还有学者认为短时间内口服25 mg 卡维地洛耐受性较好，且降门静脉压力的效果优于12.5 mg，但长期服用则有较多患者(尤其是合并腹水等并发症的患者)因出现不良反应而退出试验。

因此，关于普萘洛尔及卡维地洛的治疗剂量，现在还没有明确的结论，仍需要更多的临床资料及研究验证。

7 NSBB 的禁忌证及不良反应

NSBB 的禁忌证主要包括慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、窦性心动过缓、急性肺水肿、严重心功能不全、重度房室传导阻滞、低血压、急性出血期、胰岛素依赖性糖尿病等［24］。

NSBB 的不良反应较多，但Khuroo 等［25］在一研究中指出，NSBB 的主要不良反应为:体位性低血压、窦性心动过缓、呼吸急促、精神症状、少数患者有雷诺现象、支气管痉挛及阳痿等。

8 NSBB 与难治性腹水的关系

虽然NSBB 对于肝硬化患者的治疗作用已经在一些文献中有所阐述［8］，但是，对于合并难治性腹水的患者来说，效果仍存在争议。有试验证明，一些合并难治性腹水的肝硬化患者在使用NSBB 治疗后，出现了腹腔穿刺相关的循环功能障碍(paracentesis-induced circulatory dysfunction，PICD)［26］，也就是在腹腔穿刺大量放液后引起的全身血管扩张和有效循环血量减少，可能导致患者生存率下降［27］。有学者认为，这种情况的发生可能是由于NSBB 对心脏的影响所致［23］。在一项交叉试验研究中，10 例合并难治性腹水的肝硬化患者在腹腔穿刺放出大量腹水后，分别立即及1 周后使用NSBB 治疗，NSBB 在进行内镜治疗后停用，但穿刺放液及临床观察仍然继续。在停用NSBB 后，PICD 的发生率由80%降至10%，表明NSBB 可加重晚期肝硬化患者的血流动力学失衡，使发生PICD 的风险增加。但是在该试验中，样本例数较少，仍需要更大样本的研究来证明［28-30］。因此，对于那些合并难治性腹水的患者来说，NSBB 应该慎用。

综上所述，NSBB 对于降低门静脉压力及预防肝硬化合并食管-胃底静脉曲张出血的作用是可以肯定的，并且口服方便，价格便宜，但是在口服NSBB 治疗的过程中，对于血压、心率等生命体征的监测应予以重视。对于合并难治性腹水的患者，NSBB 的治疗效果尚不明确，需要慎用。迄今为止，NSBB 的治疗剂量、与其他治疗方法联合应用的治疗效果也仍有争议，需要进一步的探索。对于新一代NSBB -卡维地洛的治疗剂量、效果、安全性等方面，也需要更多的临床试验及研究验证。

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