肝硬化门静脉血栓形成的临床研究进展

李 丽，刘 潇，陈东风

1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所消化内科，重庆400042;2.总参三部第三一六医院外科

门静脉血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)指门静脉主干或其累及左右分支部分或完全性血栓形成［1］。PVT 是肝硬化容易忽略的并发症之一，尤其常见于肝硬化失代偿期或终末期肝病［2］。PVT 向上可以往门静脉分支延伸，向下可以累及脾静脉或肠系膜静脉。血栓在门静脉系统的部位和范围不同，临床表现差异极大。肝硬化PVT 的发病原因还不完全清楚，其临床意义在于对肝硬化患者预后的潜在影响。研究显示PVT 至少可以加重一部分肝硬化患者的门脉高压，出现腹水增多或静脉曲张出血，加重肝脏损伤［3］。随着超声多普勒、CT 和MRI 等高分辨率影像学技术的发展，肝硬化患者PVT 的诊断率不断提高，其对肝硬化患者病情及病程的影响越来越受到重视。目前还没有肝硬化PVT 管理的专家共识，亟需一套基于临床证据的肝硬化PVT 管理及诊治规范［4］。

由于诊断方法和研究人群的不同，肝硬化PVT 发病率各家报道不同。通过超声检查发现肝硬化PVT的发病率为10% ～25%［5］。由于肝内门静脉血栓形成的诊断难度大，肝硬化PVT 的真实发病率可能更高［3］。一项纳入701 例肝硬化患者(无肝癌)的研究，使用常规多普勒超声检查发现肝硬化PVT 的发病率是11.2%［3］。通过血管造影或者手术诊断的肝硬化PVT 发病率为0.6% ～16%［6-7］。一项前瞻性研究报道肝硬化患者1 年内新发PVT 的发病率为16.4%［8］。根据肝脏疾病病因分类［9］，原发性硬化性胆管炎PVT发病率为3.6%，原发性胆汁性肝硬化PVT 发病率为8%，酒精性和HBV 相关肝硬化PVT 发病率为16%，而肝细胞癌PVT 的发病率高达35%。一项病毒性肝炎肝硬化的回顾性研究报道PVT 1 年和5 年发病率分别为12.8%和20.0%［10］。

1 肝硬化PVT 发生的病理生理学机制

肝硬化患者发生血栓形成的风险明显增高［11］。肝硬化PVT 的发病原因还不完全清楚，可能是肝硬化门脉高压时血流淤滞、血液凝固性过高和内皮损伤等原因所致［12］。肝硬化患者病情进展或活动时与门静脉血流速度的降低呈正相关［13］，血液中Ⅷ因子的浓度也显著增加［14］，V 因子Leiden 突变、纤溶降低、狼疮抗凝因子阳性可能是触发血栓形成的因素。一项纳入73 例肝硬化患者的前瞻性试验发现，门静脉血流速度降低可能是PVT 发生的唯一可预测变量［8］。

与PVT 发生相关的局部因素还包括门静脉内皮损伤和炎症［1］。遗传背景也可能与肝硬化PVT 形成有关，有研究发现69.5%的肝硬化PVT 患者存在基因多态性，发生PVT 的肝硬化患者亚甲基四氢叶酸还原酶基因TT677 和凝血酶原基因G20210A 突变频率更高［3，15］。

2 肝硬化PVT 临床表现和预后

肝硬化PVT 通常没有明显的临床症状，多在肝硬化随访超声检查中发现。在某些情况下，胃肠道出血、腹水或腹水突然增多或发生肝性脑病可能与PVT 的发生有关。血栓若累及肠系膜上静脉会出现腹痛、腹胀和肠道缺血的症状，同时可出现顽固性腹泻，肠梗死的发生风险较高。一项79 例肝硬化PVT 患者的研究，初次诊断PVT 时，43%无明显症状，39%的患者因静脉曲张或门脉高压性胃病发生过消化道出血，急性腹痛占18%，其中70%的腹痛由肠梗死引起［2］。

PVT 对肝硬化患者预后的影响复杂。在一组37例肝硬化PVT 患者的研究发现患者5 年生存率约为45%［16］，但是由于该研究缺乏相匹配的对照组，PVT对肝硬化生存率的具体影响仍不清楚。大多数的研究认为PVT 会对肝硬化和静脉曲张出血患者的长短期生存率存在潜在影响［17］，完全性PVT 可作为肝硬化严重程度的临床标志之一［18］。一项多中心前瞻性队列研究提示PVT 是肝硬化静脉曲张出血5 d 治疗失败率的重要预测指标［19］。尽管肝移植可以改善肝硬化患者的预后，术前较严重的PVT 会增加移植手术复杂性、术后并发症发生率和后期生存率，很多中心仍将其作为肝移植的排除标准［20］。肝移植后发生PVT 也会对预后产生不良影响［20］。

3 肝硬化PVT 诊断

超声诊断PVT 的准确率为88% ～98%，特异性和敏感性达到80% ～100%，但受检查者经验和患者个体情况影响较大［21］。内镜超声诊断PVT 的敏感性及特异性更高［22］。对比增强超声在门静脉血流速度极低的情况下检查效果优于灰阶超声和彩色多普勒超声［23］。侵入性血管造影是诊断PVT 的金标准，但临床较少使用。CT 和MRI 能更好地观察肠系膜血管和鉴别肠道缺血情况。PET-CT 检查可用于区分良恶性PVT［24］。

4 肝硬化PVT 的预防与治疗

尽管肝硬化患者会出现INR 升高和/或血小板减少，但是静脉血栓栓塞的风险很高。肝硬化患者的血液凝固性过高，处于血栓形成前的状态［12］。提示肝硬化患者可能需要预防性抗凝治疗。虽然有报道肝硬化患者在住院期间行预防性抗凝治疗具有较高安全性，不会增加胃肠道出血的发生率和总体死亡率［25］，但是预防血栓形成的有效性还有待进一步确定［1］。意大利一项单中心随机对照试验首次进行了依诺肝素预防肝硬化患者发生PVT 的研究［26］，依诺肝素(4 000 IU/d，皮下注射，48 周)可以显著降低PVT 的发生率，减少肝硬化失代偿发生率和患者死亡率。

30%～50%的肝硬化患者发生部分性PVT 后会出现栓塞血管的自发性再通［10，27］，不需要进一步治疗。但是影响栓塞血管再通或者栓塞发展的因素还不清楚，在新的随机对照试验证据出现之前，目前推荐的治疗策略是避免PVT 进一步发展至肠系膜上静脉及PVT 相关并发症的发生［1，4］。肝硬化PVT 一线治疗是抗凝，二线治疗方式包括溶栓和经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)等［4］，行血栓清除或叠放支架，一方面再通血栓阻塞的门静脉，另一方面压迫血栓防止其延伸至门静脉的其他部位。

4.1 抗凝治疗 肝硬化PVT 与门脉高压的发生有关，会增加食管静脉曲张出血的风险，早期诊断、及时有效治疗有助于降低出血风险［28］。研究表明肝硬化PVT 行抗凝治疗安全有效，较少出现与抗凝治疗相关的并发症［29］。进行抗凝治疗前，应行内镜下静脉曲张结扎术控制活动性出血、消除静脉曲张出血风险［1］。是否使用非选择性β 阻滞剂预防出血尚存争议，非选择性β 阻滞剂会减少脾脏血流引起门静脉血流淤滞，可能增加血栓栓塞进一步发展的风险［4］。抗凝治疗可以提高门静脉的再通率，防止栓塞继续发展。与未接受任何治疗的肝硬化PVT 相比，接受抗凝治疗的患者门静脉再通率明显升高，而且明确诊断后早期开展抗凝治疗与门静脉再通率呈正相关［30］。尽管肝硬化完全性PVT 的抗凝有效性还不确定，但是肝硬化患者发生完全性PVT，接受肝移植后的生存率明显较低，提示等待肝移植的肝硬化PVT 患者需行抗凝治疗［31］。低分子肝素(LMWH)和维生素K 拮抗剂(VKA)是研究中最常使用的抗凝剂。肝硬化PVT 使用LMWH 抗凝具有较高的安全性和有效性，可以延缓肝功能失代偿的发生，改善生存率［29，32］。有研究表明LMWH 或联合VKA 抗凝的安全性高于单独使用VKA［33］。LMWH 需长期皮下注射，而VKA 的优势在于口服给药，患者依从性较高［29］。肝硬化患者INR 的基线升高，使用VKA 抗凝时INR 值应保持在2 ～3。有研究显示消除静脉出血风险后，使用标准的华法林抗凝方案(初始剂量1 mg/d，每周行INR 监测，在INR 达到2 ～3 之前每次增加1 mg 的剂量，为期1 年)治疗肝硬化PVT可以有效开通阻塞血管，疗程满1 年后阻塞血管部分开通而无抗凝相关并发症的患者可以继续行抗凝治疗［34］。磺肝葵钠通过选择性地抑制Xa 因子阻断凝血酶的产生，临床上已用于深静脉血栓和急性冠脉综合征的防治［35］，但是目前还没有用于防治肝硬化PVT的相关报道。

4.2 溶栓术和血栓清除术 使用溶栓治疗肝硬化PVT 的研究报道较少，其安全性和有效性还有待验证。有几项研究证实了不同溶栓剂(重组组织纤溶酶原激活物r-tPA、尿激酶和链激酶)通过静脉、肠系膜上动脉插管等途径溶栓的有效性，但是对临床转归的影响不确定［28］。意大利一项单中心前瞻性研究纳入了9 例肝硬化新近发生PVT 的患者，通过系统性溶栓结合抗凝治疗，即r-tPA 0.25 mg·kg-1·d-1持续输液泵静脉注入结合LMWH 治疗4 ～7 d 后，4 例门静脉完全再通，4 例部分再通，1 例无效，无严重并发症发生［36］。但是系统性溶栓治疗可能会导致广泛的无法控制的纤溶状态，需谨慎使用，特别是针对没有症状的肝硬化PVT。在肠系膜上静脉受累和PVT 继发肠缺血的情况下可以考虑使用溶栓治疗。有血栓切除术联合溶栓治疗开通阻塞门静脉的成功案例［37］。但这类治疗方式并发症的发生率很高，很少用于肝硬化PVT 的治疗。

4.3 TIPS TIPS 可以有效地开通肝硬化PVT 阻塞血管，降低门静脉压力，预防静脉曲张出血和栓塞复发或进一步发展［30，38］。在肝硬化患者PVT 栓塞范围较大或出血风险较高不宜用抗凝治疗的时候，TIPS 是较合理的治疗方式［30］。TIPS 成功率和并发症发生率与手术技巧和围手术期管理质量有关。TIPS 术后门静脉再通的成功率约80%［39］，手术相关的并发症发生率为0 ～17%［1］。TIPS 术后分流障碍发生率为7% ～32%，而肝性脑病的发生率为0 ～50%［40］。有报道称肝硬化患者TIPS 术后分流障碍和肝性脑病的发生率与是否合并PVT 无明显相关性［41］。在有高质量的临床证据之前，肝硬化PVT 何时采用TIPS 治疗还有待探讨。传统治疗方法仍是预防肝硬化PVT 患者曲张静脉再出血的一线治疗方案;适当抗凝治疗栓塞仍在发展的情况下，再行TIPS 治疗可能比较合理。

肝硬化PVT 的临床重要性越来越受到重视。但目前临床上还没有规范的治疗指南，导致肝硬化PVT患者的管理还面临很多困难和问题。有证据表明预防性抗凝治疗可以有效地预防肝硬化PVT，改善肝功能和生存率。肝硬化PVT 患者行抗凝治疗和TIPS 治疗具有较高的有效性和安全性。但是如何规范地管理肝硬化PVT 患者还需要更多更高质量的临床研究以期形成共识。

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