儿童肺部郎格罕细胞组织增生症病理与影像学等诊断研究进展

袁新宇，李素荣

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儿童肺部郎格罕细胞组织增生症病理与影像学等诊断研究进展

袁新宇，李素荣

郎格罕细胞组织增生症；Birbeck颗粒；嗜酸性肉芽肿

郎格罕细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis, LCH)，曾被称为组织细胞增生症X、嗜酸性肉芽肿、勒雪病及韩薛柯病。本病原因不明,以郎格罕细胞在一个或多个器官与组织中异常增生为特征，几乎可累及任何器官，包括骨、皮肤、肺、肝、脾、骨髓，以及中枢神经系统。LCH确诊主要依赖组织学和免疫组织化学检查，病变细胞具有特征性郎格罕细胞形态及CD1a、CD207染色阳性，或者电子显微镜下显示细胞内的Birbeck颗粒[1]。

LCH可于任何年龄发病，多见于1～3岁儿童。儿童LCH 发病率为(0.1～1.0)/10万[2-4]。男性多于女性。肺部LCH(pulmonary LCH, PLCH)是慢性进展性间质肺疾病。PLCH分为两种，一种为LCH单独累及肺部, 称原发性PLCH(primary pulmonary LCH)，也可称为孤立性PLCH(isolated pulmonary LCH)，常见于成人，是成人LCH最常见的病变形式，且肺部常为成人LCH唯一受累的器官，本病通常与吸烟有关[5]；另一种PLCH为多系统LCH的一部分，通常称为肺部受累(lung /pulmonary involvement)，常见于儿童，占儿童多系统LCH(MS-LCH)的12%～50%[5，6]。儿童的原发性PLCH罕见，目前报告较少[2]。

LCH预后不一，取决于受累器官的种类、诊断时或诊断后短期内危险器官功能受损害情况，以及对化疗的反应，部分患者可自愈，部分患者死亡[4]。

目前，国内外关于儿童PLCH的文献报道较少，笔者旨在阐述该病诊断方面的相关研究进展。

1 病理诊断

PLCH病理过程分为三期。(1)早期：以细支气管壁为中心的肺间质渗出(以郎格罕细胞为主)；(2)中期：细支气管及伴随动脉周围结缔组织肉芽肿形成，侵犯细支气管壁及小动脉导致组织坏死、肉芽肿内气腔形成；(3)晚期：肉芽肿逐渐纤维化，纤维化的囊腔壁形成[7-11]。Kambouchner等[11]对7例PLCH肺部活检标本中共36个郎格罕细胞(Langerhans cell,LC)肉芽肿进行连续切片研究，显示郎格罕细胞肉芽肿具有以下特点。

1.1 病变累及细支气管 病变可累及支气管向肺泡管过渡的区域，即最外周的气道均可受累，尤以细支气管为主要受累部位。定量分析显示，细支气管较终末细支气管受累比例更高(分别为75%和25%)。不过，活检通常取材于肺周边，这可能是造成上述结果的部分原因。

1.2 郎格罕细胞渗出 郎格罕细胞以偏心模式侵袭细支气管壁，聚集在上皮层和其下方的平滑肌束之间，随着病变进展，郎格罕细胞数目进行性增加，通过平滑肌层的缝隙穿透细支气管壁，渗入细支气管上皮层，肉芽肿逐渐增大，细支气管壁的全部周径受侵并被破坏，仅细支气管少量管壁结构残存。肺LCH肉芽肿形态细长，表现为连续性的环绕远端细支气管的鞘状(袖套状)结构，未发现跳跃性病变。

1.3 囊腔形成 受累细支气管管腔虽然持续存在，但常较毗邻的正常气道管径大，可能原因：(1)细支气管上皮、平滑肌和结缔组织框架被肉芽肿反应破坏，引起管腔扩大；(2)在分支处的远端，受累的两个分支可相通，产生更大的空腔，同样，空腔病变的融合累及毗邻的肺泡管，导致形成形态不规则的大囊腔；(3)毗邻肺泡管和肺泡的牵拉性肺气肿也是形成囊状表现的因素之一；(4)受累气道近端因肉芽肿反应而梗阻，远端气道呼气相管腔内压增高亦能促进扩张。

1.4 郎格罕细胞肉芽肿纤维化 常见于肉芽肿的演变后期，纤维化更多累及管径较大的气道，出现较多厚壁囊腔，管径较小的气道较少出现厚壁囊腔。

2 累及肺部时间

儿童LCH肺部受累发生的时间不同，部分病例初诊时即出现，另一部分病例则在病程中出现[12]，常见于以下几种情况。

2.1 危险器官受累的病例 Ronceray等[2]的研究显示，318例诊断时无肺受累的儿童LCH病例中，在诊断后1个月至5.5年中有28例(8.8%)出现PLCH，中位数为10个月；诊断后1年内发展为PLCH的累及风险是5%，诊断时具有危险器官受累的LCH较无危险器官受累者1年内发生PLCH的风险高，分别为8%与1%。另一项研究亦显示，在起病1年左右，MS LCH较易出现肺部受累，出现肺部受累的中位数是LCH诊断后10个月(1个月～3.3年)[4]。

2.2 年龄极小的单系统LCH患儿 一项研究显示，孤立皮肤受累的LCH患儿发病年龄较MS-LCH患儿年龄更小，中位年龄为2.1个月(0.3～3.2个月)，后来进展为MS-LCH时多出现肺部受累[6]。

2.3 在其他部位复发 一项研究表明，诊断后6个月至13年内LCH在其他部位复发时，也可累及肺部[12]。

上述疾病出现肺部受累者，一般病情凶险，病死率较高。另有研究显示，在49例儿童LCH病例中，病程进展中8例出现PLCH，其中4例死亡，占全组死亡病例的80%(4/5)[13]。

3 影像检查方法及其表现

3.1 检查方法 早期PLCH通常无呼吸系统症状，且对PLCH早期发现缺乏帮助。胸片对显示早期和隐匿征象的敏感性和特异性均较低。肺部高分辨率CT(high-resolution CT,HRCT)的最大优势在于评价X线胸片中无法显示的肺部间质改变、结节和囊变，是对于证实PLCH的最有价值和敏感性最高的影像检查方法[14,15]，同时也是PLCH随访的最佳无创性检查方法[12,16]。

3.2 影像表现 目前，关于PLCH，尤其是儿童LCH肺部受累的影像表现文献报道较少。PLCH的影像表现具有一定的特征性，原发性PLCH与MS-LCH肺受累的影像表现无显著差别。PLCH的影像表现与疾病的阶段有关，PLCH的CT表现在成人与儿童中相同，区别是成人肋膈角区病灶稀疏而儿童为弥漫性分布[5]。PLCH的典型表现主要是，在疾病早期，肺部HRCT表现为结节或网状结节影，结节通常为双侧对称的弥漫性分布，可位于小叶中央或细支气管周围，边缘欠清晰，结节之间存在正常肺实质。通常结节数目繁多，直径通常为5～10 mm，但结节也可呈孤立性肿块样，直径达40 mm[12]。随着病程进展，结节可消退或出现空腔，随着空腔扩大，结节先后转化为厚壁囊腔、薄壁囊腔；部分病例可表现为结节与囊腔并存，囊腔直径通常小于10 mm，也可大到30 mm，形态多为类圆形，融合而成的囊腔则形态多样。总之，病程较短的病例结节常见，结节数目更多，囊腔相对较稀疏。而病程较长的病例，囊腔数目较多，且常融合，结节较少见，并常为稀疏、散在分布[8]。在LCH后期，肺部结节消失，仅余留囊腔、瘢痕及肺部纤维化(例如星状瘢痕)，最终导致粗大的网状阴影或蜂窝状改变，伴不可逆的结构扭曲[6,12,13,17 ]。

根据结局，PLCH的病变可分为以下三种：(1)可消退的病灶，包括结节阴影、小的厚壁囊腔和磨玻璃密度影；(2)可转变的病灶，为较大的结节和厚壁囊腔，分别转变为厚壁囊腔和薄壁囊腔；(3)无变化或进展的病变，或者称为稳定的病变，包括薄壁囊腔、线样阴影或肺气肿[14,15,18]。

当PLCH中位于外周的囊腔破裂时，11%～14%的患者可发生自发性气胸。在疾病的任何阶段均可并发气胸，可为单侧或双侧。当气体从肺间质漏出时，可出现纵隔积气(罕见)，胸腔积液未见报道，肺门和纵隔淋巴结增大罕见[4,5,12,14,17]。

4 诊断标准及鉴别诊断

文献[3]提出，PLCH诊断至少符合以下中的1项：(1)具有肺高分辨率CT的典型表现(如果条件许可，应用低剂量多排探测器HRCT)；(2)支气管肺泡灌洗液或肺部活检标本组织病理学/细胞学诊断LCH。儿童原发性PLCH 罕见，以多系统LCH常见，而且进行支气管肺泡灌洗液或肺部活检具有较大难度，目前通常依靠肺外病变部位活检(骨破坏灶、皮疹或淋巴结)，结合肺部影像即确诊肺部受累[2,4,6,16,17]。原发性PLCH确诊需依据支气管肺泡灌洗液或肺部组织标本(开胸肺活检、胸腔镜肺活检、支气管镜肺活检、肺部手术标本检查)检查[8,14,15]。PLCH的临床表现无特异性，半数病例可无呼吸系统症状，有无临床表现不能确诊或排除PLCH[2,4,6,12]。

4.1 早期 主要与以下疾病相鉴别：结节病、肺淋巴道转移癌和肺结核，病变的解剖部位分布有助于鉴别。PLCH的结节一般位于小叶中央、细支气管周围，罕见肺门和纵隔淋巴结增大；结节病沿肺间质内的淋巴管分布，累及小叶间隔和胸膜下间质，HRCT图像显示结节分布与病理特点相一致，以小叶间隔、斜裂的结节状增厚以及胸膜下区结节为特征；淋巴道转移癌以位于淋巴管周围为特征，HRCT表现为光滑或结节状小叶间隔增厚，肺小叶结构正常形态，光滑或结节状叶间裂增厚；急性血行播散性肺结核的HRCT特征是均匀分布于全肺的细小结节，密度均匀一致；肺结核支气管播散病灶多呈散在分布，可为单侧或双侧，以下肺较多见，分布与支气管树有关, 可见边缘模糊或境界清楚的树枝状影(“树芽征”),一般同时存在其他结核灶和肺门纵隔淋巴结大[19,20]。

4.2 后期 囊性病变成为唯一CT表现时，需要排除淋巴管肌瘤病、肺气肿、支气管扩张、卡氏肺囊虫肺炎，以及特发性肺纤维化。LCH的囊腔大小和囊壁厚度多变；淋巴管肌瘤病仅成年女性患病，肺气肿表现为肺实质内灶状破坏区域，一般无可分辨的囊壁；支气管扩张的囊腔在连续CT图像上表现为相通的支气管模式；卡氏肺囊虫肺炎的肺气囊与PLCH鉴别较困难，但前者一般发生在免疫抑制状态患者或者使用免疫抑制药的病史；特发性肺纤维化的蜂窝状囊腔分布于肺底部和胸膜下，伴随肺容积减少和临近肺实质异常(例如磨玻璃阴影和结构扭曲)，而PLCH的囊腔周围通常为正常肺实质[1]。

5 预 后

LCH肺部受累与死亡率之间无显著相关性[4]。Odame等[6]研究中的4例死亡病例，仅1例死于呼吸衰竭。PLCH不影响MS LCH患儿的5年生存率。MS LCH中，无任何危险器官受累与仅肺部受累者，以及伴有其他危险器官受累的病例中，肺部不受累与肺部受累者的5年生存率差异无显著性。PLCH为唯一受累危险器官的患儿5年生存率高(83%)，肺部LCH合并血液系统和肝脏LCH的5年生存率低(23%)，二者差异有显著性意义[4]。诊断时肺部受累与肝脏和脾脏受累显著相关。当在多因素分析中将危险器官和年龄校正后，肺部受累则对预后无显著性影响。是否存在肺部受累对有无危险器官受累患者的生存率无显著影响，肺部单独受累也不影响生存率[2]。因此，有专家提出，将肺受累从LCH危险器官中排除。以上研究均以生存率或死亡率为评价指标，研究内容未包含LCH患儿的远期肺功能、生长发育及生活质量研究。

目前，PLCH复查胸部影像检查的适应证、频率等问题亦需要进一步探讨。此外，对于儿童LCH肺部受累的远期研究尚未见报道，肺部多发囊腔及纤维化改变，可能对患儿的肺功能、生长发育造成影响，尚需引起关注。

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(2015-02-28收稿 2015-03-15修回)

(责任编辑 武建虎)

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