PI3K／Akt信号转导通路与肿瘤细胞增殖

徐彦楠，周晨明（综述），姚胜杰，赵俊霞（审校）

（1.河北医科大学基础医学院细胞生物学教研室，河北石家庄050017；2.河北医科大学电镜实验中心，河北石家庄050017）

PI3K／Akt信号转导通路与肿瘤细胞增殖

徐彦楠1，周晨明2（综述），姚胜杰1，赵俊霞1（审校）

（1.河北医科大学基础医学院细胞生物学教研室，河北石家庄050017；2.河北医科大学电镜实验中心，河北石家庄050017）

PI3K；Akt；细胞增殖

恶性肿瘤最突出的特征是细胞的异常增殖，细胞增殖的调控与肿瘤发生的密切关系已经为人们所认识。肿瘤的增殖与多条信号通路相关。近几年研究发现，一些因素引起的肿瘤细胞的增殖与磷脂酰肌醇-3-羟基激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）／丝氨酸蛋白激酶（serine-threonine kinase，Akt）信号通路密切相关［1－2］。现就PI3K、Akt的结构、信号通路的组成及其与肿瘤细胞增殖关系的机制进行综述。

1 Pl3K、Akt的结构

目前已经发现PI3K参与细胞多种信号通路，调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程。PI3K根据催化亚单位和作用底物不同分为3型，其中研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的Ⅰ型PI3K。此型PI3K是由具有调节功能的亚单位p85（相对分子质量为85 000）和具有催化功能的亚单位p110（相对分子质量为110 000）组成的异源二聚体。根据调节亚基的不同Ⅰ型PI3K分为ⅠA和ⅠB两个亚类：ⅠA亚类包括p110α、p110β、p110δ，能与p85形成二聚体；ⅠB亚类包括p110γ，不与p85结合，它没有特定的识别区域，只能通过G蛋白偶联受体激活［3］。Ⅱ型PI3K自N端到C端依次排列着富含脯氨酸区、Ras结合区、HR区、PX结构域及C2结构域，其某些亚基参与胰岛素的分泌、平滑肌的收缩以及网格蛋白介导的胞吐作用［4］。Ⅲ型PI3K是由p150和豆蔻酰化的催化亚基p100组成的异二聚体，在自噬、吞噬、溶酶体分类和细胞信号转导上都起着重要作用［5］。

Akt，又称蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），因与蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）家族同源而得名。其相对分子质量约为57 000，是PI3K下游激活的最主要的信号分子。哺乳动物中Akt是病毒原癌基因v-Akt的同源物。Akt家族有3个亚型：Aktl／PKBα、Akt2／PKBβ、Akt3／PKBγ［6］。它们受3个完全不同的基因编码调节，但高度相关，氨基酸序列具有80%的同源性。Akt催化区与PKA和PKC催化区的同源性分别为65%和75%，其主要不同表现在Akt氨基端含有PH结构域，它包括约100个氨基酸序列和类似于其他信号分子的3磷酸肌醇结合区域，在Akt的激活过程中介导Akt膜转位，羧基端是疏水区，富含脯氨酸。

2 Pl3K／AKT信号转导通路的激活

生长因子刺激肿瘤细胞后，激活受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）。RTKs和PI3K的调节亚单位p85结合，使PI3K蛋白构象发生改变，p85对p110的抑制效应降低，激活的p110可催化磷脂酰肌醇-2磷酸的3羟基位点，使其磷酸化为磷脂酰肌醇3磷酸，后者不仅可以使膜上的磷酸肌醇依赖激酶PDK-1和PDK-2发生蛋白磷酸化，还可以作为第二信使与Akt的结构域结合，使Akt易位到细胞膜，进而具有催化活性，催化自身的Ser124和Thr450磷酸化，同时PDK-1磷酸化Akt蛋白的Thr308，然后PDK2使Ser473磷酸化，Akt蛋白被完全激活，继而诱发下游一系列底物改变［7］。

3 G1／S期的调节

细胞由G1期向S期转化是细胞增殖的关键步骤，细胞能否成功地实现由G1期向S期的转化标志着该细胞是否能复制其DNA和其他与细胞分裂有关的生物分子，进而完成细胞分裂的关键。因此，细胞周期进程中G1／S检测点很关键，实验表明，PI3K／Akt信号转导通路在G1／S过渡过程中发挥重要作用［8］。

G1／S检测点调控途径中涉及到的调控因子包括：细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）、糖原合成酶3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，m TOR）、Rb蛋白、E2F蛋白等；另外，p21CIP1和p27KIP1在PI3K／Akt信号转导通路调控G1期向S期的转化过程中起重要作用。

3.1 CyclinD1 CyclinD1是细胞增殖信号的关键蛋白，为细胞周期从G1期到S期转换所必需，许多人类的癌症特别是乳腺癌中存在CyclinD1的过度表达，过高的CyclinD1水平导致细胞周期的缩短，加速肿瘤的发展。CyclinD1下调可以导致细胞增殖的抑制［9］。PI3K／Akt可以通过激活GSK-3和m TOR／FRAP进一步激活CyclinD1，实现细胞周期从G1期到S期转换。

3.1.1 GSK-3的作用 GSK-3最早发现是在胰岛素依赖的组织中调节糖原合成的一种重要酶，为了促进糖原的合成，胰岛素通过PI3K／AKT途径磷酸化GSK-3使其失活。尽管GSK-3在肿瘤转化方面的机制还不完全清楚，但它可以从以下几个方面影响CyclinDl。首先，Akt直接磷酸化抑制GSK-3的激酶活性，继而阻止因GSK-3磷酸化促进泛素介导的CyclinDl的降解。其次，CyclinD是β-连环蛋白（β-catenin）在细胞核内激活的下游靶基因，当βcatenin在胞质积累时，可以激活转录因子LEF，而LEF可以激活CyclinDl基因转录。GSK-3磷酸化β-catenin并通过蛋白酶体途径促进其降解，Akt通过直接磷酸化抑制GSK-3的激酶活性，增加βcatenin活性，使β-atenin转入核内，激活转录因子LEF，进而增强CyclinDl的活性［10］。另外，GSK-3和β-catenin与axin、APC构成多聚复合体，这两种蛋白对GSK-3介导的磷酸化和β-catenin的降解十分重要。GSK-3负调控β-catenin暗示PI3K／Akt途径通过使GSK-3失活，促进β-catenin稳定性，增加CyclinD的转录。研究发现，毛地黄黄酮通过Akt-GSK-3b-Cyclin D1途径抑制鼻咽癌细胞增殖，引起G1期阻滞［11］。

3.1.2 m TOR Akt可以通过磷酸化丝氨酸／苏氨酸激酶m TOR影响肿瘤细胞的存活以及增殖［12－13］。通过激活m TOR和它的下游途径来控制细胞增殖和转化所需要特殊蛋白质的翻译。m TOR能激活核糖体激酶p70S6k，进而介导细胞周期G1／S期的转换所需的关键核糖体蛋白的mRNA翻译。m TOR还可促进4E-BP-1磷酸化，解除它对翻译起始的抑制而增加mRNA的转录，进而调节蛋白质的合成。研究表明，m TOR是Akt的直接靶点，PI3K的抑制剂LY294002和雷帕霉素可以抑制其活性，用 PI3K的抑制剂和雷帕霉素和LY294002处理T细胞白血病，可以引起细胞增殖抑制，G1期细胞阻滞，同时伴随p70S6k和CyclinDl降低［14］。另外，在卵巢癌中也发现用药物处理细胞时，细胞增殖抑制，p70S6k和Cyclin Dl下调［15］。说明，PI3K／Akt信号转导通路通过激活m TOR进一步激活p70S6k，抑制4E-BP-1，增加CyclinDl量，促进肿瘤细胞的增殖。

3.2 p21CIP1和p27KIP1p21CIP1和p27KIP1是两种重要的细胞周期的负调控因子，是Cyclin-CDKs的抑制者。而Akt对p21CIP1和p27KIP1的表达具有负调节作用。研究发现，在二乙基亚硝胺诱导的肝癌细胞中，Akt升高可以激活p21CIP1激酶Pak1，继而调节p21CIP1活性，最终导致细胞增殖的增加［16］。Akt还能直接磷酸化p27KIP1的Thrl57，使p27KIP1在胞内堆积，防止由p27KIP1导致的对细胞周期的阻滞作用［17］。研究发现，在卵巢癌及前列腺癌中，抑制PI3K活性可以诱导p21CIP1的表达，进而阻滞细胞周期［15］。因此，PI3K／Akt信号传导通路可通过调节细胞周期的负调控因子p21CIP1和p27KIP1的表达而促进G1期进展，促进细胞增殖与分化，从而促进肿瘤的发生发展。

4 G2／M期的调节

PI3K／Akt信号转导通路对肿瘤细胞增殖的调节作用，主要发生在G1／S期，但也有一些文献表明PI3K／Akt通路可能参与调控G2／M期转变。胃癌细胞对抑制PI3K的药物反应表现为细胞周期G2期阻滞［18］。另研究发现，当用M2-A处理HL-60细胞时，细胞增殖被阻滞在G2／M期，同时PI3K、Akt活性被抑制，CDK1和Cyclin B表达降低［19］。提示PI3K／Akt通路可能通过调控G2／M细胞周期蛋白及周期蛋白依赖的激酶加速G2／M期转变，促进细胞周期加速。

5 展 望

对肿瘤细胞增殖调控的研究可以为肿瘤的治疗提供理论基础。近些年来研究表明，PI3K／Akt信号转导通路在肿瘤的增殖中起着重要的作用。PI3K／Akt信号转导通路通过在不同水平的调节，加速细胞增殖过程中G1／S期、G2／M期的转化，加速了肿瘤细胞增殖的进程。这些调控点为肿瘤的治疗提供了许多新的靶点。但对PI3K／Akt信号转导通路对肿瘤细胞增殖机制的研究还有待深入。

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（本文编辑：许卓文）

R73－37

A

1007-3205（2015）01-0107-03

2014－03－20；

2014－05－05

徐彦楠（1984－），女，河北石家庄人，河北医科大学基础医学院助理实验师，医学学士，从事细胞凋亡研究。

10.3969／ji.ssn.1007-3205.2015.01.042