2型糖尿病与认知功能障碍
2015-03-17张赟贤综述范国洽周亚茹审校
张赟贤(综述),范国洽,周亚茹(审校)
(河北医科大学第三医院内分泌科,河北 石家庄 050051)
·综述·
2型糖尿病与认知功能障碍
张赟贤(综述),范国洽,周亚茹*(审校)
(河北医科大学第三医院内分泌科,河北 石家庄 050051)
[关键词]糖尿病,2型;认知障碍;综述文献
doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.042
随着我国人口老龄化进程的加速,认知功能障碍的患病率逐渐增加,认知功能障碍是指不同程度的认知功能受损,最严重的程度为痴呆,包括血管性痴呆、阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)等。痴呆是老年人最常见、最严重的疾病之一,给患者家庭和社会带来沉重负担。研究显示,2型糖尿病是认知功能障碍的危险因素,糖尿病患者痴呆患病率是非糖尿病人群的1.5~2倍,糖尿病可加速轻度认知功能障碍到痴呆的发展过程[1-3]。现就2型糖尿病患者与认知功能障碍的发病机制综述如下。
1高血糖
长期的高血糖可增加氧自由基损伤,引起代谢紊乱,使炎症因子水平升高,产生糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGE)等影响神经系统。研究证实,空腹血糖每升高1 mmol/L,简易智能状态量表(mini-mental state examination,MMSE)评分就降低0.06分(P<0.01)[4]。糖化血红蛋白是红细胞内的血红蛋白与血糖结合的产物,是反映糖尿病严重程度的重要指标。Cukierman-Yaffe等[5]证实,糖化血红蛋白每增高1%,患者数字符号学习测试评分平均下降1.75分(-1.22~-2.28,P<0.01)、MMSE评分平均下降0.2分(-0.11~-0.28,P<0.01)。表明长期、慢性高血糖可影响认知功能。
Ramos-Rodriguez等[6]利用Morris水迷宫测定db/db小鼠的空间学习及记忆力,发现14周时db/db小鼠出现轻微的认知功能降低,26周时db/db小鼠的记忆力、分析力明显低于对照组,14及26周时db/db小鼠脑组织质量较对照组明显减低,甲酚紫染色显示db/db小鼠大脑皮层及海马区呈渐进性萎缩(海马是神经中枢记忆回路的重要结构,与记忆、学习有关);Tau蛋白是一种对微管的形成起促进和稳定作用的微管相关蛋白,AD患者脑中Tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NETs),可失去维持微管稳定的作用,是AD的主要病理特征之一;与对照组相比,26周时db/db小鼠大脑皮层及海马区的Tau蛋白磷酸化水平升高2.5倍。该研究证实长期高血糖影响认知功能,其原因可能与长期高血糖引起脑组织改变有关。
2低血糖
2012年ACCORD研究[7]指出:在3年半的随访期内>55岁的2型糖尿病患者若发生一次严重低血糖,反映认知功能的数字符号替换测验量表积分较对照组平均降低5分,表明低血糖与认知功能减退密切相关。
3血糖波动
血糖波动是指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态,正常人血糖波动为(1.3±0.5) mmol/L,糖尿病患者的血糖波动次数与幅度增加,血糖波动可达(5.7±1.6) mmol/L[8]。Rizzo等[9]分析了121例门诊2型糖尿病患者的血糖水平(应用动态血糖监测系统评价全天血糖波动情况)、MMSE及连续测验、数字广度测验综合得分情况,结果显示全天血糖波动水平和MMSE得分呈显著负相关(r=-0.83,P<0.01),血糖波动与连续测验、数字广度测验综合得分情况也呈显著负相关(r=-0.68,P<0.01)。血糖波动所致认知功能障碍的可能原因为:①氧化应激,体内高血糖波动会增强氧化应激反应,氧化应激导致的自由基产生增多,可损伤血管内皮细胞,促进脂质过氧化,在2型糖尿病脑血管病的发病中起核心作用,大脑消耗身体20%的氧,但脑内的抗氧化物质含量较低,易发生氧化的不饱和脂肪酸和儿茶酚胺较多,因此,大脑比身体的其他器官更容易受到氧化损伤,上述原因可导致糖尿病患者认知功能障碍的发展;②内皮功能障碍,一项有关血糖波动对2型糖尿病大鼠内皮细胞功能影响的研究发现,2型糖尿病大鼠血糖波动可以促进内皮素1、肿瘤坏死因子和可溶性细胞间黏附因子水平显著升高,从而加速细胞凋亡,导致神经系统损伤[10];③血糖波动时的低血糖也会影响认知功能。
4胰岛素抵抗及高胰岛素血症
胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理特征之一,其早期表现为高胰岛素血症。
β淀粉样蛋白异常沉淀形成的老年斑是AD的另一特征性病理改变,神经毒性的β淀粉样蛋白可直接作用于神经突触使其功能下降,β淀粉样蛋白的沉积不仅与神经元的退行性病变有关,而且可以激活星型胶质细胞和小胶质细胞,导致血脑屏障发生破环和微循环变化等病理事件,是AD患者脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因。胰岛素降解酶不仅是体内降解胰岛素的酶,也是降解β淀粉样蛋白的主要酶,在高胰岛素水平下,β淀粉样蛋白与胰岛素竞争胰岛素降解酶,由于胰岛素降解酶对胰岛素的亲和力较β淀粉样蛋白高,因此,高胰岛素水平可使β淀粉样蛋白清除降低,导致β淀粉样蛋白沉积增多,出现认知功能下降[11]。表明慢性高胰岛素血症与中枢神经系统中由于β淀粉样蛋白的沉积和清除减少导致的认知损害以及神经退行性改变有关。
Willette等[12]对372例无症状胰岛素抵抗者进行为期4年的跟踪研究,结果发现,胰岛素抵抗与顶叶脑回和楔前叶、扣带皮层、前海马体、海马旁回、颞极、前额叶脑回灰质体积进行性减少呈正相关,而胰岛素抵抗指数与大脑体积呈负相关。因此,胰岛素抵抗可引起内侧颞叶萎缩及大脑灰质减少,导致认知功能障碍。
5AGE
糖尿病患者在长期高糖刺激下,体内蛋白质和脂质发生非酶糖基化,导致多种异构体在体内蓄积,称为AGE。这些非酶糖化/蛋白的氧化/脂质在血管壁聚积,是AGE受体信号转导的配体,可引发一系列的炎症反应。AGE生成后沉积在血浆和组织中,性质稳定,不易被机体清除。因此,若体内生成AGE过多,会影响机体组织器官的正常功能,导致疾病发生。
Chen等[13]以MoCA评分作为评价认知功能障碍标准,分析101例住院2型糖尿病患者血清AGE水平与认知功能障碍的关系,结果显示,MoCA得分与血浆AGE水平呈负相关(r=-0.275,P=0.005)。Valente等[14]发现,与单纯AD患者相比,糖尿病伴发AD者的AGE水平、β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白磷酸化水平明显升高。高AGE水平导致认知功能障碍的可能原因为:①AGE可直接或通过与其受体RAGE结合,间接引起氧化应激反应,使核因子κB及其靶基因表达上调,导致炎症反应及神经系统的损伤;②AGE引起血管内皮细胞损伤,增加血管的渗透性,增加AGE在血管壁的聚集,导致管壁硬化,增加脑血管病风险,进而引起认知功能障碍;③AGE可致活性氧(reactive oxygen species,ROS)及自由基产生过多,从而损伤神经系统[15];④AGE对神经细胞的直接毒性作用,将AGE加入培养液中,可观察到神经元的死亡,且可被AGE-2特异性抗体所抑制,而AGE-2比其他种类的AGE对神经元的毒性更为明显,低水平的糖基化AGE可促进ROS的形成,而高水平的糖基化AGE可直接导致小神经胶质细胞和星形胶质细胞凋亡[16];⑤AGE可增加β淀粉样肽的沉积,诱导Tau蛋白磷酸化[17],导致AD。
6高同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)血症
胰岛素对氨基酸代谢有重要作用,胰岛素抵抗或缺乏可能是糖尿病患者Hcy代谢获得性障碍的原因之一[18]。另外,糖尿病患者因胃轻瘫,口服降糖药等使体内维生素B12和叶酸吸收减少,导致血中Hcy水平较高。高Hcy血症可能是认知功能损害的独立危险因素。高Hcy血症在认知功能损害中的机制可能为:①高Hcy血症通过抑制s腺苷高半胱氨酸分解,导致细胞内腺苷浓度下降、s腺苷高半胱氨酸水平升高,促进动脉粥样硬化的发生,动脉粥样硬化可使认知功能下降,导致AD;②高Hcy血症可能通过减少蛋白磷酸酶2A异三聚体形成,导致Tau蛋白过度磷酸化,增强β淀粉样蛋白的神经毒性,使神经元对损害和凋亡更为敏感;③高Hcy血症可促使氧自由基和过氧化氢生成,引起血管内皮损伤和毒性作用,使患者易患AD;④Hcy直接损伤与认知功能相关的神经细胞,Hcy及其酸性衍生物是谷氨酸及N-甲基-D-天冬氨酸类似物,可竞争性与N-甲基-D-天冬氨酸受体结合,这些衍生物作为谷氨酸受体激动剂[19],提高谷氨酸盐的兴奋性而损伤神经元;⑤高Hcy可导致海马、脑白质的萎缩,从而影响认知水平,导致认知功能障碍[20]。
综上所述,糖尿病患者的长期高血糖、治疗过程中发生的低血糖、胰岛素抵抗、高Hcy血症等,是认知功能障碍的高危因素。随着我国人口老龄化进程的加速及糖尿病患病率的增加,糖尿病对认知功能障碍的影响愈发明显,因此明确糖尿病患者发生认知功能障碍的相关危险因素,从而进行早期干预,以减轻患者和社会负担,是当前的重要任务。
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(本文编辑:赵丽洁)
[收稿日期]2014-10-15;[修回日期]2014-12-29
[作者简介]张赟贤(1980-),女,河北鹿泉人,河北医科大学第三医院医学硕士研究生,从事内分泌疾病诊治研究。 *通讯作者。E-mail:zhouyaru_hc@163.com
[中图分类号]R587.1
[文献标志码]A
[文章编号]1007-3205(2015)04-0492-03