促红细胞生成素治疗中重度缺氧缺血性脑病的疗效分析

吴翼君，余 静，管利荣

(四川省绵阳市中心医院新生儿科 621000)



·论 著·

促红细胞生成素治疗中重度缺氧缺血性脑病的疗效分析

吴翼君，余 静△，管利荣

(四川省绵阳市中心医院新生儿科 621000)

目的 探讨促红细胞生成素(EPO)治疗新生儿中重度缺氧缺血性脑病的疗效。方法 中重度缺氧缺血性脑病患儿62例。随机分为对照组和治疗组。对照组30例给予常规治疗，治疗组32例在常规治疗的基础上给予EPO 300 IU/Kg，静脉输注，每周3次。对所有患儿临床症状、新生儿神经行为测定(NBNA)评分、脑电图及婴幼儿智能发育量表(CDCC)评分进行测定。结果 治疗组意识障碍恢复时间、原始反射恢复时间、肌张力恢复时间治疗组明显短于对照组(P<0.05)；治疗组NBNA评分及CDCC评分高于对照组(P<0.05)。结论 使用EPO可改善HIE患儿预后。

促红细胞生成素； 缺氧缺血性脑病； 新生儿

重组人类红细胞生成素(EPO)对早产儿贫血的防治疗效已得到肯定，且无明显不良反应。近年研究发现EPO具有神经保护作用。国外对EPO对脑损伤的治疗作用有较多动物实验基础研究，相关临床研究报道并不多。为观察EPO在急性期治疗缺氧缺血性脑病(HIE)的疗效，本研究在常规治疗HIE基础上予EPO干预治疗，进行随访观察，评价EPO对HIE的临床意义，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年10月至2012年10月在本院新生儿重监室住院中重度HIE 62 例。其临床表现及分度参照“新生儿HIE诊断依据和临床分度”标准[1]。纳入标准：日龄小于48 h，体质量大于2 500 g的足月新生儿；中重度脑病；所有患儿排除遗传代谢性疾病、宫内感染、大量颅内出血、电解质紊乱及其他先天畸形等所致的脑损伤。将其随机分为两组。治疗组32例，男19例，女13例；胎龄(38.09±1.08)周，出生体质量(3 186±399)g；出生5 min Agpar评分(3.81±1.28)分；重度3例，中度29例。对照组30例，男18例，女12例；胎龄(37．73±1．04)周，出生体质量(3 157±349)g；出生5 min Apgar评分(3.46±1.30)分；重度2例，中度28例。两组患儿性别、胎龄、日龄、出生体质量、5 min Apgar评分、中重度脑病所占比例差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组均给予供氧、止惊、减轻脑水肿、维持良好的脑灌注及内环境稳定等基础治疗。治疗组在基础治疗上加用EPO(成都地奥公司生产，批号S19991005，每毫升含3 000 IU)，以300 IU/Kg静脉输注，每周3次，用2周。

1.3 观察指标及疗效评价 (1)临床症状观察：观察两组患儿神经症状恢复时间(意识转清时间、肌张力恢复正常时间、原始反射恢复正常时间)。(2)新生儿神经行为测定(NBNA)评分：治疗7、14、28 d由专人评定NBNA。(3)脑电图检查：7 d时作脑电图。3个月随访时复查脑电图。(4)智能发育测试：采用婴幼儿智能发育量表分别在患儿3、6个月进行智能(MDI)和运动发育(PDI)测试评估。

2 结 果

2.1 临床神经症状比较 意识障碍恢复时间、原始反射恢复时间肌张力恢复时间治疗组明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 NBNA评分比较 治疗前2组NBNA评分明显偏低，治疗后7 d评分结果差异无统计学意义(P>0.05)，14、28 d评分治疗组高于对照组。见表2。

表1 两组患儿临床症状恢复时间

表2 两组患儿NBNA评分比较分)

2.3 CDCC测评 治疗组患儿治疗后3、6个月CDCC评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3两组患儿CDCC评分比较分)

3 讨 论

EPO是一种多功能营养因子，具有不同的表达位点、组织特异性调节和作用机制。EPO及其受体已在神经系统内如海马区、脑室周围区域、脊髓基底部等被发现[2-3]。EPO对脑部发育成熟有长期影响，可改善脑功能，增加认知能力[4-5]。它的合成释放受多种因素调控，其中组织缺氧是刺激EPO的主要因素。缺氧引起血浆EPO水平升高维持时间很短，当缺氧因素纠正或代偿机制建立后，EPO合成分泌减少。缺血增加了缺氧诱导因子1α(HIF-1α)的表达，在病理情况下，HIF-1α在HIE中发挥着重要作用：HIF-1α仅有神经保护作用，也有神经毒性作用。HIF-1α调节转录EPO，诱使其参与神经保护作用的有关途径[6]。动物实验发现大鼠缺氧缺血性脑损伤后1 d EPO即下调，提示内源性神经保护是有限的，需要外援内小时性EPO的补充。因此，EPO在缺血性损伤疾病的中枢神经系统和周围神经系统起着至关重要的神经保护作用[7]。目前EPO已被认为是治疗HIE最有前途的药物之一。

本研究结果发现，治疗组患儿意识障碍恢复时间、肌张力恢复时间及原始反射恢复时间较对照组明显降低。7 d NBNA评分两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，14、28 d NBNA评分治疗组优于对照组，提示EPO能减轻窒息新生儿HIE的早期脑损伤。在随访6个月后，治疗组3、6个月MDI与PDI均明显高于对照组，表明EPO可改善HIE患儿神经系统预后，发挥较长期的脑保护作用。Grass的研究发现EPO能调节大脑血管收缩功能，减轻蛛网膜下腔出血[8]。在本研究中，由于头颅MRI随访未能顺利完成，故未能完成相关分析。有动物实验发现EPO能调节神经兴奋性基因的表达，降低神经兴奋性，可能会减少癫痫发作严重程度。研究发现，EPO治疗组新生儿发生惊厥的例数明显减少。EPO治疗后，异常脑电图表现亦可得到明显改善。EPO的使用可减少抗惊厥药物的使用[9]。本研究62例患儿随访结果中，现只有2例有继发性癫痫出现，故不能得出相关结论，今后进行更大样本及更长时间随访，探讨其相关性。

近几年，大量临床试验研究了EPO对于新生儿神经保护作用与安全性问题，Wu等[10]发现给予新生儿缺血缺氧的患儿不同剂量的EPO，分别为250、500、1 000、2 500 U/kg，每48小时1次，共6次，结果发现并没有出现不良反应或死亡的情况。有文献报道EPO也会导致血压升高并引起抗EPO抗体的形成和红细胞发育不良，减少细胞表面EPOR的表达，并形成随EPO使用量的增加不良反应增加的恶性循环。但在新生儿，临床中使用EPO可能出现的中性粒细胞减少、血小板增加和血压升高等并不常见。在本试验中，治疗组在治疗期间生命体征平稳，无1例血常规、肝肾功能异常，注射部位无出血感染过敏现象。

目前，关于EPO对新生儿脑保护作用机制的研究还比较有限，缺乏相关的临床研究资料。作为一种新型的神经营养治疗药物，在药物剂量、治疗疗程以及远期不良反应等方面还有待进一步的研究。

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Analysis on effect of erythropoietin in treating moderate to severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy*

WUYi-jun,YUJing△,GUANLi-rong

(DepartmentofNeonatology,MianyangMunicipalCentralHospital,Mianyang,Sichuan621000,China)

Objective To explore the effect of erythropoietin (EPO) in the treatment of moderate to severe neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE).Methods Sixty-two neonatal patients with moderate to severe neonatal HIE were randomly divided into the treatment group (32 cases) and the control group(30 cases).The control group was given the routine treatment,while on this basis the treatment group was given EPO 300 IU/kg by intravenous drip,3 times per week.The clinical symptoms,score of the Neonatal Behavioral Neurological Assessment (NBNA),EEG and scores of CDCC were evaluated in all cases.Results The recovery time of conscious disturbance,primitive reflexes and muscle tension in the treatment group was significantly shorter than that in the control group (P<0.05);the NBNA score and CDCC score after treatment in the treatment group were significantly higher than those in the control group (P<0.05).Conclusion Using EPO can improve the prognosis of the neonatal patients with HIE.

erythropoietin; hypoxic-ischemic encephalopathy; neonate

四川省卫生厅基金项目(080215)。

吴翼君，女，硕士，主治医师，主要从事新生儿NICU临床工作。△

,E-mail:anne57anne@163.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.14.010

A

1672-9455(2015)14-2001-02

2015-02-25

2015-03-15)